你有沒(méi)有想過(guò)，為什么在遭遇急性疼痛之后，有的人會(huì)長(zhǎng)時(shí)間感到焦慮？雖然痛感本身可能在一段時(shí)間后消失，但焦慮情緒卻可能持續(xù)影響我們的生活。這種現(xiàn)象并非偶然，而是大腦在痛覺(jué)與情感調(diào)節(jié)之間復(fù)雜交互的結(jié)果。背側(cè)紋狀核（dBNST），作為大腦情感調(diào)節(jié)的核心區(qū)域之一，在這一過(guò)程中扮演了至關(guān)重要的角色。中山大學(xué)黃瀲滟團(tuán)隊(duì)和李勃興團(tuán)隊(duì)最新的研究揭示了一個(gè)令人震驚的發(fā)現(xiàn)：催產(chǎn)素信號(hào)的削弱，或許正是這把鑰匙，決定了從急性疼痛向持續(xù)焦慮的轉(zhuǎn)變。本研究通過(guò)小鼠模型和細(xì)致的分子電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了這一機(jī)制的深層機(jī)制，并為未來(lái)的治療提供了新的方向。相關(guān)工作Reduced oxytocin signaling in the dBNST drives the transition from acute pain to persistent anxiety發(fā)表在新一期的Current Biology雜志上。

圖1 在雄性小鼠中，急性疼痛會(huì)誘發(fā)持續(xù)的焦慮樣行為

首先，作者證明了急性痛覺(jué)刺激確實(shí)會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的焦慮樣行為，這個(gè)現(xiàn)象將急性感覺(jué)和長(zhǎng)期情緒變化聯(lián)系在了一起。圖1A顯示了實(shí)驗(yàn)流程,注射福爾馬林誘導(dǎo)小鼠的急性炎癥痛，注意到注射后24小時(shí)，小鼠的痛閾已經(jīng)達(dá)到了和對(duì)照組相似的水平，但利用高架十字迷宮和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)表征小鼠的焦慮行為，依然能看到和對(duì)照組相比，小鼠顯著的焦慮。

圖2 福爾馬林處理后dBNST中催產(chǎn)素信號(hào)的減少

進(jìn)一步的分子生物學(xué)分析（RNA-Seq）揭示：福爾馬林注射后，多個(gè)與催產(chǎn)素相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)。這一發(fā)現(xiàn)為理解痛覺(jué)與情感之間的聯(lián)系提供了新的視角。同時(shí)，作者利用OT1.0這一款催產(chǎn)素探針注射到dBNST腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素在dBNST中的信號(hào)明顯下降，具體表現(xiàn)在當(dāng)進(jìn)入Open Arm時(shí)，對(duì)照組和福爾馬林組催產(chǎn)素信號(hào)都有明顯上升，但是福爾馬林組明顯低于對(duì)照組。

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圖3 dBNST中催產(chǎn)素信號(hào)對(duì)焦慮樣行為的雙向調(diào)節(jié)

為了進(jìn)一步展示了催產(chǎn)素受體在調(diào)節(jié)焦慮中的作用，通過(guò)分別使用催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑（TGOT）和拮抗劑atosiban，研究者發(fā)現(xiàn)，激活催產(chǎn)素受體顯著減輕了福爾馬林引發(fā)的焦慮癥狀，而拮抗劑則加重了焦慮表現(xiàn)。首先，這兩種處理方式均沒(méi)有影響小鼠的機(jī)械痛閾，但是，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮范式中，則可以看到，痛覺(jué)誘導(dǎo)焦慮行為后，TGOT能顯著減輕焦慮樣行為，而atosiban對(duì)對(duì)照組加重焦慮，不影響福爾馬林組的焦慮狀態(tài)。

圖4 SST神經(jīng)元是dBNST腦區(qū)表達(dá)催產(chǎn)素受體最多的一類(lèi)神經(jīng)元

那么，是什么神經(jīng)元在催產(chǎn)素降低焦慮樣行為的過(guò)程中起到的重要作用呢？利用免疫熒光作者發(fā)現(xiàn)，在dBNST區(qū)域，催產(chǎn)素受體（Oxtr）在GABA能神經(jīng)元中表達(dá)較高。Oxtr受體與GAD2（GABA能標(biāo)記）的共定位表明大部分Oxtr受體位于GABA能神經(jīng)元中，尤其是SST+神經(jīng)元的表達(dá)最為顯著。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步表明，SST+神經(jīng)元是dBNST中催產(chǎn)素受體表達(dá)最強(qiáng)的細(xì)胞群體。同時(shí)，利用免疫熒光作者也發(fā)現(xiàn)SST+神經(jīng)元群體中超過(guò)58%的神經(jīng)元都表達(dá)催產(chǎn)素受體。

圖5 dBNSTSST神經(jīng)元中Oxtr的敲低增加了對(duì)照組而非福爾馬林處理小鼠的焦慮樣行為

既然作者發(fā)現(xiàn)了催產(chǎn)素受體（Oxtr）在dBNST的SST神經(jīng)元中有較高的表達(dá)，那么敲除這些神經(jīng)元中的Oxtr是否能夠改變動(dòng)物的焦慮狀態(tài)呢？為了解答這一問(wèn)題，研究者通過(guò)使用Cre依賴(lài)性的shRNA，選擇性地在dBNST中的SST+神經(jīng)元中敲除Oxtr基因。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Oxtr基因敲除顯著增加了對(duì)照組小鼠的焦慮樣行為，尤其是在高架迷宮（EPM）和開(kāi)放場(chǎng)（OF）測(cè)試中，表現(xiàn)為減少了進(jìn)入開(kāi)放臂的次數(shù)、時(shí)間以及在開(kāi)放場(chǎng)中心的活動(dòng)時(shí)間，并且與之前的結(jié)果類(lèi)似，敲低Oxtr并沒(méi)有繼續(xù)增加福爾馬林組的焦慮樣行為，這暗示了福爾馬林處理和下調(diào)Oxtr可能有一樣的機(jī)制。此外，敲除Oxtr基因并未影響小鼠的疼痛感知，說(shuō)明焦慮的增加并非由疼痛引發(fā)，而是由催產(chǎn)素信號(hào)的缺失引起的。這表明，Oxtr在dBNST的SST神經(jīng)元中的表達(dá)對(duì)調(diào)節(jié)焦慮行為至關(guān)重要。

圖6 dBNSTSST神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)急性疼痛引起的焦慮樣行為至關(guān)重要

既然催產(chǎn)素信號(hào)在dBNSTSST神經(jīng)元中對(duì)焦慮行為有重要作用，那么這些神經(jīng)元的活動(dòng)是否對(duì)急性疼痛引發(fā)的焦慮至關(guān)重要？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究者使用了化學(xué)遺傳學(xué)（DREADD）技術(shù)，通過(guò)抑制或激活dBNSTSST神經(jīng)元的活動(dòng)來(lái)測(cè)試其對(duì)焦慮行為的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制這些神經(jīng)元的活動(dòng)會(huì)顯著削弱催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑TGOT的抗焦慮作用，表現(xiàn)在EPM和OF測(cè)試中，抑制組小鼠表現(xiàn)出較少的焦慮緩解效果。相反，激活dBNSTSST神經(jīng)元的活動(dòng)則能夠有效減少急性疼痛引發(fā)的焦慮樣行為，但是對(duì)于對(duì)照組效果不明顯。這表明，dBNSTSST神經(jīng)元的活動(dòng)在催產(chǎn)素信號(hào)的抗焦慮效應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，尤其是在急性疼痛引發(fā)的焦慮反應(yīng)中。

圖7 突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性參與了福爾馬林誘導(dǎo)的焦慮樣行為

急性疼痛是否通過(guò)改變突觸傳遞和神經(jīng)興奮性來(lái)引發(fā)焦慮樣行為？為了探討這一機(jī)制，研究者通過(guò)GO分析發(fā)現(xiàn)，福爾馬林處理小鼠的dBNST中，許多與突觸傳遞和神經(jīng)興奮性相關(guān)的基因發(fā)生了顯著變化。特別是催產(chǎn)素相關(guān)的差異表達(dá)基因（Oxt-DEGs）與突觸傳遞和神經(jīng)興奮性密切相關(guān)。進(jìn)一步的電生理實(shí)驗(yàn)顯示，福爾馬林處理。的小鼠在dBNSTSST神經(jīng)元的自發(fā)興奮性突觸電流（sEPSC）幅度上升，表明突觸興奮性增強(qiáng)；但在這些神經(jīng)元的固有興奮性方面，動(dòng)作電位的放電率卻有所下降，說(shuō)明神經(jīng)元的興奮性被抑制。這些結(jié)果表明，催產(chǎn)素信號(hào)通過(guò)影響突觸傳遞和神經(jīng)興奮性，調(diào)節(jié)急性疼痛引發(fā)的焦慮樣行為。具體來(lái)說(shuō)，突觸傳遞的增強(qiáng)與神經(jīng)元興奮性的抑制共同作用，可能是急性疼痛引發(fā)焦慮的關(guān)鍵機(jī)制

總結(jié)

本研究揭示了急性疼痛通過(guò)改變dBNST中的催產(chǎn)素信號(hào)，導(dǎo)致從急性痛覺(jué)反應(yīng)到持續(xù)焦慮的轉(zhuǎn)變。催產(chǎn)素在這一過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，尤其是通過(guò)對(duì)SST+神經(jīng)元的作用，幫助我們理解疼痛和情感障礙之間的深層聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)不僅為疼痛相關(guān)情感障礙的治療提供了新的方向，也為如何通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)來(lái)改善情緒障礙提供了新的思路。但是，本文也具有一定的局限性，例如僅僅使用了雄性小鼠作為研究對(duì)象，尚未得知這種現(xiàn)象是否具有性別特異性。

通過(guò)這項(xiàng)研究，我們對(duì)催產(chǎn)素在調(diào)節(jié)情緒和疼痛反應(yīng)中的作用有了更深刻的理解，為未來(lái)開(kāi)發(fā)基于催產(chǎn)素的治療策略奠定了基礎(chǔ)。將來(lái)，針對(duì)dBNST神經(jīng)回路的靶向治療可能成為緩解慢性焦慮和情感障礙的新型方法。

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