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昨天晚上，諾誠健華一則公告震醒了醫(yī)藥圈：Zenas將獲得奧布替尼在多發(fā)性硬化領(lǐng)域的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，以及奧布替尼在非腫瘤的其他治療領(lǐng)域的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。Zenas還獲得兩款臨床前分子（一款新型口服IL-17 AA/AF抑制劑和一款透腦性口服TYK2抑制劑）的相關(guān)權(quán)益。

而本次交易的金額也非常誘人：根據(jù)協(xié)議條款，Zenas將向諾誠健華支付達1億美元的首付款和近期里程碑付款，包括2026年達成的里程碑付款，以及向諾誠健華發(fā)行達700萬股Zenas普通股股票，包括2026年初達成里程碑向諾誠健華發(fā)行的股票，加上其他達成臨床開發(fā)、注冊和商業(yè)化里程碑的付款，總交易金額超過20億美元。

此外，諾誠健華有權(quán)就授權(quán)產(chǎn)品的年度凈銷售額收取最高達高百分之十幾的分級特許權(quán)使用費。

此次BD的看點除了金額較大，且拿到了股權(quán)之外，Zenas這個企業(yè)本身也很重要，它會不會是一個好的管線持有者，能不能將奧布替尼的自免適應(yīng)癥充分去開發(fā)，這些都是本次BD交易的看點所在。

值得注意的是，昨晚Zenas和今日諾誠健華股價冰火兩重天的表現(xiàn)也代表了兩邊資金對這個Deal不同的看法，演繹出這個交易“救活”了Zenas，而諾誠健華則“賣虧”了的感覺；誠然，這次的交易對兩家公司都是好事，只不過市場傳聞讓諾誠健華股價過早開始兌現(xiàn)，從而讓市場對公司的出海有著過高的預(yù)期。

01

BTK與自免

BTK抑制劑用于自免疾病，諾誠健華并不是第一家。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是TEC酪氨酸激酶家族的成員，在許多造血細胞類型中表達，包括B細胞、肥大細胞、中性粒細胞等。BTK在免疫反應(yīng)中起主要作用，是B細胞受體(BCR)和Fc受體信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)。BCR信號傳導(dǎo)也參與B細胞活化，并導(dǎo)致趨化性、分化和運輸。而大多數(shù)自免疾病確實與B細胞過分活化有關(guān)，因此BTK治療自免，潛在可能性是完全有的。

但是問題是安全性。BTK是酪氨酸激酶TEC家族的成員，該家族包括TEC、ITK、BMX 和TXK，它們共享一個保守的SH3-SH2激酶結(jié)構(gòu)域，這使得在設(shè)計小分子化學(xué)抑制劑時難以實現(xiàn)特異性。伊布替尼是第一個獲批的BTK抑制劑，被發(fā)現(xiàn)對TEC家族和其他酪氨酸激酶具有廣泛的抑制活性。雖然它已被批準(zhǔn)用于治療B細胞相關(guān)惡性腫瘤，但其脫靶安全性問題阻礙了其在自身免疫和炎癥性疾病適應(yīng)癥中的普遍發(fā)展。

因此，第二代的BTK抑制劑都在想辦法增強特異性，減少脫靶效應(yīng)，這樣可以減少出血、心房顫動和高血壓這些常見的不良反應(yīng)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 是第二代BTK抑制劑最有針對性的適應(yīng)癥，十余種臨床階段的BTK抑制劑中已有9種進行了臨床試驗，結(jié)果好壞參半。其中5種候選藥物已報告臨床結(jié)果，其中4種（BMS-986142、branebrutinib、polsetinib 和spebrutinib）未能顯示出對RA的顯著改善，只有羅氏的fenebrutinib報告了積極的改善。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是BTK抑制劑的第二大治療適應(yīng)癥，已有4種候選藥物（branebrutinib、eslubrutinib、evobrutinib和fenebrutinib）進入臨床試驗。在已報告結(jié)果的兩種BTK抑制劑（evobrutinib 和 fenebrutinib）中，未報告對疾病有明顯的療效。

多發(fā)性硬化也是BTK抑制劑的主攻方向之一，截至2024年，共有六款BTK抑制劑開展了治療多發(fā)性硬化的臨床，早期臨床試驗表明，口服BTK抑制劑后可在腦脊液（CSF）中檢測到。目前仍需確定腦脊液濃度在多大程度上反映了BTK在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的組織占有率以及對臨床療效的預(yù)測。在I期試驗中，tolebrutinib,表現(xiàn)出劑量依賴性的外周BTK血液占有率，并進入腦脊液。在tolebrutinib,的IIb期試驗中，腦內(nèi)新發(fā)釓增強病變（釓為一種造影劑）呈劑量依賴性減少，表明BTK抑制在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥活動方面具有潛在療效。

而奧布替尼也在臨床II期中展現(xiàn)出了不錯的療效，在雙盲II期臨床試驗中，符合條件的158例復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化受試者按1:1:1:1的比例被隨機分配到四個治療組：安慰劑組、每天一次50毫克奧布替尼劑量組、每天一次80毫克奧布替尼劑量組和每天兩次50毫克奧布替尼劑量組。安慰劑組受試者在第13周時由安慰劑轉(zhuǎn)為每天一次50 毫克奧布替尼。主要終點是第12周時的釓增強（Gd+）T1磁共振成像（MRI）腦部累計新發(fā)病灶的數(shù)量（基于第4、8和12周的Gd+T1新發(fā)病灶）與安慰劑組的比較。

最后療效上，在第12周時，服用奧布替尼的所有三個劑量組與安慰劑組相比，Gd+T1腦部累計新發(fā)病灶和T2 腦部累計新發(fā)/擴大病灶的數(shù)量均顯著減少（p<0.05），并且每天一次80毫克劑量組和每天兩次50 毫克劑量組在在24周時與安慰劑組相比，上述病灶的累計數(shù)量也顯著減少（p<0.05）。每天一次80毫克劑量組的Gd+T1腦部累計新發(fā)病灶的數(shù)量在第12周時與安慰劑組相比減少了90.4%，在第24周時減少了92.3%。每個奧布替尼劑量組在最早的評估時間點第4周時即達到對新發(fā)病灶的控制，并且療效持續(xù)至第24周。

從療效數(shù)據(jù)上看，奧布替尼在治療多發(fā)性硬化上確實有著不錯的潛力，值得期待。安全性上，在安全性方面，研究人員記錄到所有3個奧布替尼組的治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率相似，略高于第12周安慰劑組的發(fā)生率?？傮w而言，在被認為最有效的80毫克每日一次組未記錄到嚴(yán)重的TEAE。值得注意的是，與安慰劑組相比，該組的肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率最低。不過也有一個小插曲值得注意：奧布替尼因為肝損傷，曾經(jīng)被FDA叫停過臨床。

02

買方背景

拆解了這么多關(guān)于療效的數(shù)據(jù)，其實也就是想告訴大家奧布替尼確實在多發(fā)性硬化這個典型的自免適應(yīng)癥上是值得期待的，并且有潛力去開發(fā)別的自免適應(yīng)癥，但是，就看國外買家是一個什么樣的biotech，能不能將奧布替尼臨床成功推進下去，并且商業(yè)化了。

Zenas此前擁有的一條管線叫Obexelimab，是一款靶向CD19和FcγRIIb的雙抗，該藥物其實還是開了較多適應(yīng)癥的，如圖所示，該藥物目前IgG4相關(guān)疾病和溶血性貧血適應(yīng)癥都已經(jīng)進入到了三期臨床階段，當(dāng)然，這都是小適應(yīng)癥。大適應(yīng)癥還是要看多發(fā)性硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

但是從公布的論文記錄來看，該藥在治療SLE的II期臨床上確實沒取得好的結(jié)果，50 名接受obexelimab治療的患者中有21名(42.0%) 出現(xiàn)LOI，而接受安慰劑治療的42 名患者中有12名(28.6%) ( P = 0.183)，試驗未達到主要臨床終點。

很重要的一點，我們可以推測到一件事情：Zenas自己其實并不太看好obexelimab之后的發(fā)展，它的做法是迅速尋求把該管線能產(chǎn)生的遠期現(xiàn)金流賣掉，以此換取資金來從價值洼地的我國找更加具有潛力的管線。這件事就發(fā)生在2025年9月2日，Royalty Pharma將提供高達 3 億美元的資金，以換取obexelimab銷售的特許權(quán)使用費。Royalty相信大家并不陌生，此前鬧得沸沸揚揚的百濟神州賣十幾條管線的遠期現(xiàn)金流給Royalty的事情還歷歷在目。

于是，Zenas拿著這筆錢來到了我國，和諾誠健華做成了這筆交易，那么我們是否可以推測，Zenas對奧布替尼的看好超過了對它自家雙抗的看好？或許這個推斷是較為合理的。

最后，發(fā)行股票之后，諾誠健華也成為了Zenas的前兩大股東之一，對Zenas未來的發(fā)展可以起到重要影響。

結(jié)語：本次交易，我們除了要認識到接下來的十年里，二代BTK抑制劑可能會成為治療自免的小分子中堅力量之外，還要看到Zenas這個biotech，它是賣掉了自家管線的遠期現(xiàn)金流來買奧布替尼的，至少能說明對奧布替尼的強烈看好。剩下的，只能是期待奧布替尼是否真的能在海外洶涌的自免市場開花結(jié)果了。

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