潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的主要特征是炎癥誘導(dǎo)的組織損傷，但受損的組織修復(fù)也推動(dòng)疾病進(jìn)展。

2025年10月30日，山東大學(xué)李石洋團(tuán)隊(duì)在Journal of Experimental Medicine（IF=10.6）在線發(fā)表題為“Xbp1 controls the reparative function of intestinal ILC2s during colitis”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Xbp1控制結(jié)腸炎期間腸ILC2s的修復(fù)功能。

這項(xiàng)研究表明，在UC和實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎中，第2組先天淋巴細(xì)胞(ILC2s)是組織修復(fù)中的關(guān)鍵角色，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工中斷而功能失調(diào)。我們發(fā)現(xiàn)，腸道ILC2s的促修復(fù)功能依賴于未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的IRE1α-Xbp1分支，由IL-25支持并受干擾素-γ (IFN-γ)抑制。在結(jié)腸炎期間，IL-25的丟失和IFN-γ的增加阻礙Xbp1 mRNA的剪接，削弱ILC2s介導(dǎo)組織修復(fù)的能力。從機(jī)理上講，剪接的Xbp1通過促進(jìn)二氫葉酸還原酶的表達(dá)來驅(qū)動(dòng)葉酸依賴的一碳(1C)代謝。在翻譯上，1C代謝物腺苷5?-monophosphate減輕了ILC2特異性Xbp1敲除和野生型小鼠的結(jié)腸炎。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了UPR在感知腸道環(huán)境中調(diào)節(jié)ILC2功能的作用，并表明葉酸介導(dǎo)的1C代謝是UC治療的潛在靶點(diǎn)。

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種影響大腸內(nèi)層的慢性炎癥性疾病。UC中的異常炎癥導(dǎo)致組織損傷。目前的治療主要針對炎癥，如針對TNF或IL-23的單克隆抗體。然而，受損的組織修復(fù)也有助于UC的進(jìn)展。組織修復(fù)涉及各種腸細(xì)胞區(qū)室，其中第2組先天淋巴細(xì)胞(ILC2s)起著關(guān)鍵作用。盡管如此，UC中ILC2s的動(dòng)態(tài)和調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。

ILC2s的促修復(fù)功能由2型細(xì)胞因子介導(dǎo)，主要是促愈合分子雙向調(diào)節(jié)蛋白(Areg)，以及IL-5和IL-13。這些效應(yīng)分子通過促進(jìn)干細(xì)胞更新、激活簇細(xì)胞和/或增加杯狀細(xì)胞粘蛋白的產(chǎn)生來幫助腸道組織修復(fù)。ILC2s的活性受到各種組織信號(hào)的微調(diào)，包括前列腺素、神經(jīng)肽和細(xì)胞因子，如IL- 25、IL-33、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)和IL-18。在UC中，發(fā)炎的腸道經(jīng)歷了顯著的變化，包括腸道上皮中未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的失調(diào)，這有助于結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)理。值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于結(jié)腸炎中UPR的研究集中于腸上皮細(xì)胞。尚不清楚UPR信號(hào)是否影響腸道免疫區(qū)室，特別是腸道ILC2s，并促進(jìn)UC進(jìn)展。

機(jī)理模式圖（圖源自Journal of Experimental Medicine）

該研究表明，在小鼠結(jié)腸炎組織中由于IL-25減少和IFN-γ增多導(dǎo)致ILC2中UPR分支IRE1α-Xbp1通路受損，進(jìn)而破壞葉酸依賴性的一碳代謝。補(bǔ)充該途徑的代謝產(chǎn)物AMP可以促進(jìn)ILC2功能并緩解腸道炎癥。研究結(jié)果揭示了UPR在感知腸道組織微環(huán)境并調(diào)控ILC2功能中的關(guān)鍵作用，并提示葉酸介導(dǎo)的一碳代謝可能成為潰瘍性結(jié)腸炎的潛在治療靶點(diǎn)。

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科/高等醫(yī)學(xué)研究院李石洋教授為本文獨(dú)立通訊作者。山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院博士生崔艷艷、山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)鏡科醫(yī)師趙子瀟、山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院副研究員申靜、博士生陳亞太、博士生田秋恒為本文共同第一作者。山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院袁得天教授、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員和清華大學(xué)郭曉歡副教授為本研究提供了重要幫助。

參考信息：

https://rupress.org/jem/article/223/1/e20250440/278426/Xbp1-controls-the-reparative-function-of