兩三年前寫 B 細(xì)胞耗竭的時(shí)候（），真沒想這個(gè)方向會(huì)火成這樣。

治療干預(yù)不是終點(diǎn)，大結(jié)局應(yīng)該是患者的免疫系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)特異性耐受，擺脫終生依賴免疫抑制藥物！

胖貓大膽的預(yù)測，這個(gè)大結(jié)局可能在2030年左右成為自免領(lǐng)域BD的主戰(zhàn)場。

2025年十幾筆自免領(lǐng)域的融資確實(shí)也透露了一些趨勢。

免疫治療已經(jīng)從廣泛的免疫抑制轉(zhuǎn)向精確調(diào)節(jié)和免疫重置！

01

為什么現(xiàn)在火的方向都差點(diǎn)意思？

為什么現(xiàn)在最火的方向都走不到終點(diǎn)？

通過細(xì)胞因子進(jìn)行抑制免疫，這類方案大都是全身性給藥，安全指數(shù)永遠(yuǎn)是療效的天花板。

雪上加霜的是這個(gè)賽道已經(jīng)擠爆了。

上百家公司，尤其是中國團(tuán)隊(duì)，正在把所有可能的細(xì)胞因子排列組合，平行推進(jìn)到多個(gè)自免適應(yīng)癥里。

這意味著“細(xì)胞因子藥物”這個(gè)方向會(huì)迅速變成Fast-follow、價(jià)格敏感的紅海市場。

有些資產(chǎn)本身可能不錯(cuò)，但護(hù)城河太弱，后面很難撐起大額BD的估值。

再說B細(xì)胞清除。

這個(gè)方向現(xiàn)在是投資的"舒適區(qū)交易"。

因?yàn)楣适碌倪壿嫼芎弥v：把B細(xì)胞打到接近零，效果肉眼可見，且醫(yī)生在臨床也非常相信這個(gè)觀念。

問題是這本質(zhì)上還是拿錘子砸掉免疫系統(tǒng)的一個(gè)模塊，患者會(huì)持續(xù)處于免疫力低下的狀態(tài)，而且也需要重復(fù)給藥。

是是典型的短期控制、長期負(fù)債的方案。

這個(gè)邏輯，市場在2030年前會(huì)繼續(xù)為它買單，但它無法定義2030年后的自免賽道。

02

真正的革命：讓縱火犯變成消防員

序貫免疫治療概念的是最后一個(gè)階段是促進(jìn)并維持免疫穩(wěn)態(tài)與組織修復(fù)。這一階段對實(shí)現(xiàn)持久治療反應(yīng)十分關(guān)鍵，因?yàn)樗屪悦饣颊弑苊饬烁叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和潛在易感因素。

不過，疑慮依然存在，就是當(dāng)活躍性疾病被控制、免疫記憶被重置之后，是否有新的自反應(yīng)性免疫細(xì)胞再次出現(xiàn)？

我們相信，通過激活持久的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，這一目標(biāo)是可以實(shí)現(xiàn)的。

（1）靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是維持免疫耐受與穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

Treg細(xì)胞表達(dá)的FOXP3基因突變會(huì)導(dǎo)致“X連鎖免疫失調(diào)-多腺體病-腸病綜合征（IPEX）”，表現(xiàn)為嚴(yán)重的自身免疫紊亂。

此外，Treg細(xì)胞數(shù)量減少或功能障礙被認(rèn)為與多種自免疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

雖然Treg細(xì)胞可能同時(shí)參與“序貫免疫治療”的第一階段（控制炎癥）與第二階段（免疫系統(tǒng)重置），但Treg細(xì)胞的擴(kuò)增與激活對于建立長期免疫穩(wěn)態(tài)和耐受性記憶至關(guān)重要，因此是第三階段的關(guān)鍵支柱。

目前針對Treg的最佳干預(yù)方式尚未確立，但多種調(diào)控手段正被臨床探索。

（1）IL?2R 激動(dòng)劑（IL?2R agonists）

高劑量IL?2可促進(jìn)常規(guī)T細(xì)胞擴(kuò)增，從而產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。

而Treg細(xì)胞由于表達(dá)更高水平的IL?2Rα（CD25），在低濃度IL?2下即可被優(yōu)先激活與擴(kuò)增。

基于這一生物學(xué)差異，研究者提出：低劑量IL?2可能誘導(dǎo)選擇性Treg擴(kuò)增，從而偏向免疫耐受性。

目前，一系列改良的IL?2衍生物正在被開發(fā)，以延長藥代動(dòng)力學(xué)性能、提高Treg選擇性與使用便捷性。其中包括：

• PEG化IL?2 分子（延長半衰期、減少IL?2Rβ結(jié)合），

• IL?2變體（mutein）與Fc或載體融合的形式，

• 以及“長效IL?2–CD25融合二聚體（可慢慢解離為活性單體）”等新型藥物。

這些改良分子在動(dòng)物模型（如SLE）中展現(xiàn)出選擇性Treg擴(kuò)增與療效，并已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

盡管早期數(shù)據(jù)令人鼓舞，但部分近期臨床試驗(yàn)結(jié)果未能顯示顯著療效。一種假設(shè)認(rèn)為即使偏向型IL?2R激動(dòng)劑能擴(kuò)增Treg，也可能同時(shí)激活部分炎癥性細(xì)胞亞群；

另一種解釋是Treg激活并非用于控制急性炎癥，而主要在炎癥消退后 促進(jìn)組織修復(fù)與穩(wěn)態(tài)維持，這符合“序貫免疫治療”的思路——Treg細(xì)胞的擴(kuò)增或許在炎癥得到控制后的復(fù)發(fā)預(yù)防階段最為有效。

（2）其他Treg靶點(diǎn)

除IL?2通路，其他Treg相關(guān)信號分子也在研究中。如：

TNFR2激動(dòng)劑（TNF受體2）：TNF可通過TNFR1與TNFR2兩種受體發(fā)揮作用。

TNFR1主要介導(dǎo)促炎反應(yīng)；TNFR2則具有更強(qiáng)的免疫調(diào)控特性，且在Treg上高度表達(dá)。在動(dòng)物模型中，TNFR2選擇性激動(dòng)可擴(kuò)增Treg，并改善GVHD及關(guān)節(jié)炎。

（3）Treg細(xì)胞治療

早期臨床研究顯示，體外擴(kuò)增的多克隆Treg細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移在治療自身免疫疾病中安全可行。

工程化的Treg技術(shù)：CAR?Treg（嵌合抗原受體Treg），如靶向HLA?A2以預(yù)防器官移植排斥；TCR?Treg，利用特定TCR識別疾病相關(guān)抗原（如在MS、1型糖尿病中）。

目前的問題在于Treg表型的穩(wěn)定性與持久性。潛在的改良策略包括：過表達(dá)FOXP3以“鎖定”Treg穩(wěn)定性；引入可控的細(xì)胞因子受體系統(tǒng)，以維持功能活性等。

（4）重編程 T 細(xì)胞

把這些"叛變"的T細(xì)胞重新教育，讓它們從攻擊者變成和平維護(hù)者。

把導(dǎo)致自免的自反應(yīng)性CD4?T細(xì)胞提取出來，在體外重新編程，讓它們變成高Foxp3、CTLA-4、IL?10的穩(wěn)定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），然后再回輸給患者。

這些被“改造”的T細(xì)胞會(huì)精確地回到原本發(fā)動(dòng)攻擊的免疫回路中，將其關(guān)閉——就像“縱火犯變成了消防員”，而且只撲滅自己曾點(diǎn)燃的那場火，不影響全身免疫。

這套邏輯已經(jīng)有臨床依據(jù)。在天皰瘡（一種抗體介導(dǎo)的皮膚病）中，研究者分離出致病T細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化為Treg后回輸，結(jié)果成功抑制了局部B細(xì)胞產(chǎn)生破壞性抗體，病灶明顯改善，而全身免疫功能保持正常。

這正是靶向免疫耐受與傳統(tǒng)免疫抑制的分水嶺，一個(gè)是“精確制導(dǎo)”，另一個(gè)是“地毯式轟炸”。

Treg療法失敗的兩個(gè)主要原因是天然Treg稀少，難以擴(kuò)增，以及誘導(dǎo)的Treg易在炎癥環(huán)境中失穩(wěn)、丟失Foxp3。

新方法直接利用患者自身的致病效應(yīng)T細(xì)胞作為原料，數(shù)量充足且與病灶高度相關(guān)。

通過IL?2、TGF?β、CDK8/19抑制劑等信號組合，將細(xì)胞穩(wěn)定鎖定為抑制型表型。

更有意思的是，轉(zhuǎn)正的 Treg還保留了原有的組織歸巢密碼。TH1衍生細(xì)胞帶著CXCR3回皮膚，TH2帶CCR4回氣道，TH17帶CCR6回腸道。

也就是說，這些“和平使者”天生知道該回到哪片戰(zhàn)場去打仗！

這個(gè)路子看上去科學(xué)邏輯已經(jīng)跑通，剩下的挑戰(zhàn)是生產(chǎn)放大與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)化。換句話說，什么時(shí)候能實(shí)現(xiàn)知識工程的問題，而非科學(xué)問題。

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