近日，復(fù)旦大學(xué)鄧戀&南方醫(yī)科大學(xué)徐湘民團(tuán)隊在知名期刊《Nature Communications》發(fā)表了一項重磅研究：通過對中國南方20,222名個體及510名β-地中海貧血患者進(jìn)行靶向測序，系統(tǒng)揭示了β-地中海貧血突變的多中心起源與演化路徑。該研究不僅追溯了關(guān)鍵突變的時空擴(kuò)散歷程，還發(fā)現(xiàn)了與臨床表現(xiàn)相關(guān)的關(guān)鍵單倍型群，為精準(zhǔn)診療提供了新視角。

東亞南部β-地中海貧血突變的起源與演化全景

流行病學(xué)背景：中國南方地貧防控的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

β-珠蛋白基因座的單倍型結(jié)構(gòu)與多樣性

β-地中海貧血是一種由β-珠蛋白基因突變導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血，屬于常染色體隱性遺傳病。在中國，地貧基因攜帶者約3000萬人，其中重型和中間型患者約30萬，且年增長率達(dá)10%。疾病分布呈現(xiàn)明顯的南北差異，廣東、廣西、海南等南方省份的基因缺陷攜帶率高達(dá)1%-23%，湖南等中部省份也達(dá)1/10-20。

臨床分型上，β-地貧可分為輕型、中間型和重型。重型患兒需依賴輸血維持生命，未治療者多在5歲前死亡。長期以來，高發(fā)區(qū)的地貧防治面臨巨大壓力，探索其遺傳機(jī)制與進(jìn)化規(guī)律對優(yōu)生優(yōu)育和精準(zhǔn)干預(yù)具有重要意義。

突變起源與擴(kuò)散：農(nóng)業(yè)擴(kuò)張與人口遷移的基因印記

中國南方β-地中海貧血突變的單倍型異質(zhì)性

研究團(tuán)隊聚焦中國南方13個高發(fā)β-地貧突變，通過單倍型分析發(fā)現(xiàn)其起源具有多中心特征，而非單一祖先單倍型。

• CD41/42突變：主要分布于中國大陸，單倍型以HG1為主，等位基因定年顯示其出現(xiàn)于7420年內(nèi)，與南方農(nóng)業(yè)擴(kuò)張時期吻合。在海南黎族中，該突變富集于H2單倍型，可能源于島嶼定居后的奠基者效應(yīng)和遺傳漂變。

• -50突變：獨特地起源于海南島，時間在3900年內(nèi)，隨后向大陸擴(kuò)散。網(wǎng)絡(luò)分析顯示其單倍型分為HG1和HG3兩個深部分支，表明島嶼與大陸存在獨立演化路徑。

• HbE突變：在云南表現(xiàn)出極高的單倍型異質(zhì)性，與東南亞、南亞人群存在雙向基因流動。等位基因年齡為570-2690年，與南方絲綢之路的商貿(mào)遷移時期重疊。

大陸與島嶼人群CD41/42和-50突變的族群異質(zhì)性及單倍型網(wǎng)絡(luò)

基因流動網(wǎng)絡(luò)：絲綢之路與茶馬古道的遺傳證據(jù)

云南及周邊地區(qū)HbE突變的族群異質(zhì)性及單倍型網(wǎng)絡(luò)

單倍型網(wǎng)絡(luò)分析揭示了β-地貧突變通過歷史人口流動形成的傳播路徑：

• 云南作為樞紐：云南人群的HbE突變單倍型與孟加拉、柬埔寨人群共享，而HG3分支可能通過西南絲綢之路從南亞引入。

• 大陸-島嶼分化：海南島黎族的CD41/42和-50突變單倍型組成與大陸漢族顯著不同，印證了黎族作為百越族后裔的早期隔離歷史。

• 自然選擇的作用：在瘧疾高發(fā)地區(qū)，地貧突變可能因攜帶者對瘧疾的抵抗優(yōu)勢而被正向選擇。研究發(fā)現(xiàn)HG1單倍群在東亞人群中的擴(kuò)張信號，可能與歷史上瘧疾選擇壓力相關(guān)。

臨床意義：單倍型背景或可緩解疾病嚴(yán)重程度

HG2單倍型與地貧嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)

研究首次發(fā)現(xiàn)HG2單倍型與疾病嚴(yán)重程度改善相關(guān)：在非地貧人群中，HG2純合個體表現(xiàn)出更高的血紅蛋白和胎兒血紅蛋白水平。在β?/β?基因型患者中，HG2攜帶者的無輸血生存期顯著延長，提示其可能通過調(diào)控γ-珠蛋白表達(dá)緩解貧血癥狀。全球人群分析顯示，HG2頻率與緯度呈正相關(guān)，其在歐洲人群中占比最高，而地貧高發(fā)的低緯度地區(qū)頻率較低，可能反映了自然選擇與地理環(huán)境的交互作用。

未來展望：從進(jìn)化生物學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)療的轉(zhuǎn)化

本研究為地貧的精準(zhǔn)防控提供了新思路：

• 基因治療靶點：基于單倍型特異性變異（如HG2相關(guān)位點），可設(shè)計基因編輯策略增強(qiáng)胎兒血紅蛋白表達(dá)，為輸血依賴型患者提供新療法。

• 產(chǎn)前診斷優(yōu)化：結(jié)合突變起源與擴(kuò)散規(guī)律，可針對不同地區(qū)制定差異化的產(chǎn)前篩查策略。

• 進(jìn)化醫(yī)學(xué)啟示：多中心起源模型提示地貧突變具有高度種群特異性，未來藥物研發(fā)需考慮遺傳背景差異。

β-地中海貧血作為“自然選擇刻在基因組中的疤痕”，其突變譜系記錄了中國南方數(shù)千年來的人口遷移、農(nóng)業(yè)擴(kuò)張與疾病適應(yīng)的歷史。該研究通過整合基因組學(xué)與進(jìn)化生物學(xué)，揭示了地貧突變的多中心起源框架，為解析遺傳病的進(jìn)化邏輯及實現(xiàn)精準(zhǔn)診療提供了關(guān)鍵科學(xué)基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65019-0

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