用人類(lèi)多能干細(xì)胞創(chuàng)造種間嵌合體為模擬人類(lèi)發(fā)育和產(chǎn)生供體器官提供了一個(gè)有希望的策略；然而，人類(lèi)細(xì)胞整合不良仍然是一個(gè)主要障礙。大多數(shù)現(xiàn)有的改善人類(lèi)嵌合體的努力集中在對(duì)供體hPSCs進(jìn)行基因修飾，而改變宿主胚胎在很大程度上仍未被探索。

2025年11月24日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心吳軍、深圳華大生命科學(xué)研究院顧穎共同通訊在Cell在線(xiàn)發(fā)表題為“RNA innate immunity constitutes a barrier for interspecies chimerism”的研究論文，該研究表明RNA先天免疫構(gòu)成了種間嵌合的障礙。

在這里，研究人員使用種間PSC競(jìng)爭(zhēng)模型，發(fā)現(xiàn)“勝利者”小鼠細(xì)胞中的RNA先天免疫驅(qū)動(dòng)hPSCs的競(jìng)爭(zhēng)性消除。破壞RNA感應(yīng)途徑降低了小鼠PSCs的競(jìng)爭(zhēng)力和生存能力，缺乏Mavs(RNA先天免疫的關(guān)鍵基因)的小鼠胚胎導(dǎo)致人類(lèi)細(xì)胞存活率和嵌合體顯著提高。研究人員還發(fā)現(xiàn)，接觸依賴(lài)的水平RNA轉(zhuǎn)移可能是這種免疫激活的基礎(chǔ)。總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了RNA先天免疫在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)中以前未被認(rèn)識(shí)到的作用，并證明了靶向宿主免疫途徑是改善動(dòng)物體內(nèi)人類(lèi)嵌合體的有力方法。

使用人類(lèi)多能干細(xì)胞(hPSCs)生成種間嵌合體為研究人類(lèi)發(fā)育、創(chuàng)建人源化動(dòng)物模型以及通過(guò)胚泡互補(bǔ)實(shí)現(xiàn)器官生成提供了一個(gè)強(qiáng)大的平臺(tái)。雖然在親緣關(guān)系較近的物種之間可以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的嵌合體，但由于早期發(fā)育過(guò)程中的異種障礙，遠(yuǎn)緣物種之間的整合仍然效率低下。這些障礙包括發(fā)育時(shí)間的不匹配、細(xì)胞粘附不相容以及種間PSC競(jìng)爭(zhēng)。以前增強(qiáng)人類(lèi)細(xì)胞貢獻(xiàn)的策略主要集中在通過(guò)基因修飾阻斷供體hPSCs的凋亡，但這些方法一種更安全且可能更具翻譯相關(guān)性的策略是通過(guò)遺傳修飾宿主胚胎而不是改變供體細(xì)胞來(lái)改善人類(lèi)嵌合體。

近年來(lái)，旨在突破異種屏障的策略主要聚焦于改造供體，即對(duì)人類(lèi)細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾來(lái)抑制其凋亡，如敲除P53或過(guò)表達(dá)BCL-2。盡管可以提升嵌合率，但賦予人類(lèi)細(xì)胞“抗凋亡”特性在再生醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中存在巨大的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果能通過(guò)改造宿主來(lái)提高嵌合率，將是更為理想且安全的策略。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell）

該研究首次發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)和小鼠多能干細(xì)胞共培養(yǎng)中，跨物種RNA交換可激活小鼠細(xì)胞的RNA天然免疫通路，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)清除人類(lèi)細(xì)胞。敲除通路關(guān)鍵蛋白（RIG-I/MAVS）能夠削弱小鼠細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)力，在不修飾人類(lèi)細(xì)胞的前提下顯著提升其存活率和在小鼠胚胎中的嵌合率。這一發(fā)現(xiàn)揭示了異種屏障和細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的新機(jī)制，為再生醫(yī)學(xué)提供了更具安全性的“宿主改造”新范式。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01244-9