【導(dǎo)讀】免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已被證明是最有前景和最有效的免疫療法之一；然而，它們在結(jié)直腸癌（CRC）中的療效仍然顯著受限。因此，了解CRC患者對ICIs治療的耐藥機(jī)制對于開發(fā)新的抗腫瘤免疫治療靶點(diǎn)具有重要意義。

近日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Macrophage CCL7 promotes resistance to immunotherapy for colorectal cancer by regulating the infiltration of macrophages and CD8+ T cells”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌（CRC）患者腫瘤中升高的 CCL7+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）與對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）阻斷療法的耐受性相關(guān)。髓系細(xì)胞中 CCL7 的缺失導(dǎo)致免疫抑制性 TAMs 的積累減少，并使腫瘤內(nèi)活化的 CD8+ T 細(xì)胞浸潤增加。從機(jī)制上講，CCL7 調(diào)節(jié)過氧化物酶體生物發(fā)生和脂肪酸氧化，從而通過 PI3K-AKT-PEX3 信號通路促進(jìn) TAMs 的免疫抑制功能。此外，CCL7 通過抑制 AKT2-STAT1 信號通路抑制趨化因子 CXCL10 的表達(dá)，從而減少腫瘤內(nèi)活化的 CD8+ T 細(xì)胞浸潤。阻斷 CCL7 可延緩 CRC 進(jìn)展并增強(qiáng) PD-L1 的治療效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e013027

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌治療中的療效與耐藥挑戰(zhàn)

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第四大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），尤其是 PD-1/PD-L1 抑制劑，在具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）的結(jié)直腸癌患者中顯示出更高的療效。然而，其在結(jié)直腸癌中的療效仍顯著受限，多達(dá) 50% 的轉(zhuǎn)移性 MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌患者對免疫治療產(chǎn)生耐藥性，隨后出現(xiàn)疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

CCL7阻斷延遲了CRC進(jìn)展并增強(qiáng)了抗PD-L1抗體的抗腫瘤免疫反應(yīng)

02

研究人員進(jìn)一步研究了 CCL7 阻斷是否能抑制結(jié)直腸癌（CRC）腫瘤的生長。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，使用 Ccl7 抑制劑或抗 Ccl7 抗體治療可增加 MC38 腫瘤中 M1 樣 TAMs 的比例，而 M2 樣巨噬細(xì)胞的比例則降低。尤其是，使用 bindarit 治療可使腫瘤組織內(nèi) Ccl7+ TAMs 的數(shù)量減少。此外，在荷 MC38 腫瘤的小鼠中，bindarit 治療后血清中 Ccl7 的水平顯著降低。與對照腫瘤相比，用抗 Ccl7 抗體治療的 MC38 腫瘤來源的 TAMs 中 Stat1 表達(dá)升高。接受 bindarit 或抗 Ccl7 抗體治療的荷瘤小鼠體內(nèi) IFN-γ+ 和 TNFα+ CD8+ T 細(xì)胞的比例顯著升高。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明體內(nèi) Ccl7 阻斷不僅能延緩腫瘤進(jìn)展，還能重塑腫瘤微環(huán)境（TIME）。

鑒于 CCL7 阻斷顯著增加了腫瘤組織中 IFN-γ+ CD8+ T 細(xì)胞的存在，且 IFN-γ 信號傳導(dǎo)增強(qiáng)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中 PD-L1 的表達(dá)，研究人員研究了 CCL7 中和抗體是否能增強(qiáng) PD-L1 中和抗體的免疫治療效果?？?CCL7 和抗 PD-L1 抗體的組合使荷瘤小鼠的腫瘤體積顯著縮小，同時(shí)顯著提高了小鼠的存活率。此外，腫瘤內(nèi) TAMs 的比例進(jìn)一步降低，CD8+ T 細(xì)胞的活化顯著增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，檢查點(diǎn)阻斷與 CCL7 抑制的組合可能在體內(nèi)產(chǎn)生更有效的抗腫瘤反應(yīng)。生物信息學(xué)分析顯示，在結(jié)直腸癌（CRC）患者中，CCL7 與 CD163、MRC1 和 PEX3 呈正相關(guān)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了假設(shè)，即 CCL7 對腫瘤浸潤 CD8+ T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，從而影響腫瘤進(jìn)展和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療的耐藥性。

靶向 CCL7 可增強(qiáng)抗 PD-L1 抗體免疫療法的療效

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，CCL7 能夠增強(qiáng)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的免疫抑制能力，同時(shí)抑制 CD8+ T 細(xì)胞的趨化作用。這些發(fā)現(xiàn)提示 CCL7 可能成為結(jié)直腸癌（CRC）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合免疫治療的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e013027

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