多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生與發(fā)展是復雜的過程，其關鍵挑戰(zhàn)在于理解MM起始細胞（MICs）的惡性轉(zhuǎn)化機制及其驅(qū)動基因。

2025年11月19日，中南大學周文，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院程濤，軍事醫(yī)學科學院陳河兵和徐州醫(yī)科大學徐開林共同通訊在ScienceTranslationalMedicine在線發(fā)表題為“Targeting the origins of multiple myeloma along hematopoietic stem cell lymphoid lineage differentiation”的研究論文。該研究通過單細胞測序及遺傳示蹤分析，在從造血干細胞至淋巴系分化的各發(fā)育階段中識別了MM患者的異常分化階段。作者發(fā)現(xiàn)染色體1q擴增（1qAmp）起源于特定的B細胞亞群，而染色體17p缺失則發(fā)生于漿細胞階段。

1qAmp存在于CD24?FCRL5? B細胞亞群中，并通過在體內(nèi)外增強B細胞增殖和促進漿細胞分化，啟動B細胞向惡性漿細胞的轉(zhuǎn)化。FCRL5通過與IRF4/SPI1復合物相互作用，促進B細胞分化為惡性漿細胞。在復發(fā)或難治性MM（RRMM）患者中使用靶向FCRL5的CAR T細胞顯示出良好的安全性與療效。本研究系統(tǒng)鑒定了沿B細胞譜系發(fā)生的MM起始及惡性轉(zhuǎn)化相關遺傳事件，這些發(fā)現(xiàn)為通過靶向MICs及其驅(qū)動癌基因來制定RRMM患者的潛在治療策略奠定了基礎。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見于中老年人群的惡性血液腫瘤，其發(fā)病率位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位。過去二十年間，隨著蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等新型藥物的引入，以及自體造血干細胞移植和嵌合抗原受體T細胞免疫療法的廣泛應用，大多數(shù)MM患者可獲得疾病緩解，中位總生存期達5至7年。然而，MM仍是一種不可治愈的惡性腫瘤，多數(shù)患者會出現(xiàn)復發(fā)和疾病進展，最終導致難治性死亡。作者的研究揭示了骨髓微環(huán)境中染色體不穩(wěn)定性相關基因失調(diào)及氨基酸代謝異常在誘導耐藥性中的作用。盡管對MM進展已有廣泛研究，但其起始階段的驅(qū)動機制仍需深入探索。

MM被認為是一種源于骨髓漿細胞的惡性漿細胞疾病。現(xiàn)有的抗?jié){細胞療法尚未能根治MM，這可能與MM起始細胞及其驅(qū)動基因的惡性轉(zhuǎn)化有關。需要在細胞和分子層面針對MM惡性細胞起源開發(fā)新策略，以明確這些細胞的分化階段與特征。

腫瘤發(fā)生是一個多基因、多步驟的過程。正常細胞經(jīng)歷遺傳學打擊后啟動腫瘤發(fā)生。MM的發(fā)病機制涉及多種遺傳學改變，包括漿細胞的原發(fā)性細胞遺傳學異常，例如涉及14q染色體的易位、1號染色體長臂增益（1qAmp，主要擴增區(qū)域為1q21.1-1q32.2）以及17號染色體短臂缺失（17pDel，主要缺失區(qū)域為17p13，如TP53基因）。根據(jù)表面免疫表型分析，大多數(shù)MM起始細胞源于生發(fā)中心的B細胞（CD138?CD19?CD20?CD27?記憶B細胞）；而基于MM細胞、c-kit?造血干細胞和CD138?漿細胞的最新研究顯示，小部分MM起始細胞起源于骨髓。

靶向FCRL5 CAR - T細胞治療RRMM患者獲得高安全性和有效性（圖片源自ScienceTranslational Medicine）

漿細胞的發(fā)育歷經(jīng)造血干細胞、多淋巴樣祖細胞、前B細胞、成熟B細胞、漿母細胞，最終分化為成熟漿細胞。漿細胞作為終末分化細胞，自我更新和增殖能力較低，在體外增殖緩慢，在體內(nèi)成瘤能力有限。因此，探究MM起始細胞需追溯至漿細胞的更早發(fā)育階段。單細胞技術的發(fā)展促進了MM起始細胞的篩選與鑒定，近期多項細胞分辨率研究已在多種腫瘤中鑒定出祖細胞亞群。本研究旨在捕獲沿造血干細胞淋巴系分化途徑（特別是B細胞譜系）中與MM起始相關的關鍵遺傳學事件，為潛在治療靶點的識別提供理論基礎。

https://www.science.org/10.1126/scitranslmed.adu0114