血液里長(zhǎng)出“毛”的細(xì)胞，究竟是何方“幽靈”？

想象一下，你身體里本應(yīng)兢兢業(yè)業(yè)的免疫細(xì)胞，突然“變異”，細(xì)胞表面長(zhǎng)出了像毛發(fā)一樣的觸手，在你的血液、骨髓和脾臟里恣意游蕩、聚集。

雖然名字聽(tīng)起來(lái)陌生，但它是一種起源于B淋巴細(xì)胞的慢性疾病，約占所有白血病的2%左右 。它更“偏愛(ài)”男性，男女比例約為4:1 。更重要的是，這個(gè)疾病的治療歷程，堪稱(chēng)一部跌宕起伏的醫(yī)學(xué)史詩(shī)：它曾是絕癥，被治愈后又面臨復(fù)發(fā)，直到一個(gè)**“基因開(kāi)關(guān)”**被發(fā)現(xiàn)，才迎來(lái)真正的精準(zhǔn)時(shí)代。

“毛細(xì)胞”的藏身之處：脾臟腫大、血庫(kù)空虛的幕后推手

毛細(xì)胞白血病的患者，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)往往是脾臟腫大（腹部隆起）和全血細(xì)胞減少（醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為“全血細(xì)胞缺乏癥”）。

為什么會(huì)這樣？答案就在這些“毛茸茸”的細(xì)胞的獨(dú)特“喜好”上。

正常的免疫細(xì)胞，在全身游走。但這些惡性的“毛細(xì)胞”卻好像被某種導(dǎo)航系統(tǒng)鎖定，它們不愛(ài)去淋巴結(jié)，而是特別喜歡聚集在三個(gè)地方：骨髓、脾臟的紅髓和肝臟的血竇。

當(dāng)它們大量涌入骨髓，就像建筑垃圾堆滿(mǎn)了工地，擠占了正常造血細(xì)胞的空間，導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板都生產(chǎn)不足，患者因此貧血、容易出血，免疫力也大幅下降，極易感染 。當(dāng)它們?cè)谄⑴K里大量堆積，脾臟就會(huì)像氣球一樣鼓起來(lái)，這就是醫(yī)生在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的**“脾臟腫大”** 。

【老王的故事】

65歲的老王（此處為合適年齡的稱(chēng)謂），一開(kāi)始總感覺(jué)疲憊無(wú)力，以為只是人老了。直到有一次感冒，反復(fù)高燒不退，抽血檢查顯示白細(xì)胞和血小板都低得驚人。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他脾臟腫大，隨后在骨髓活檢中看到了那標(biāo)志性的、表面長(zhǎng)滿(mǎn)突起的“毛細(xì)胞”。

老王很幸運(yùn)，他趕上了“嘌呤類(lèi)似物”這種神效藥物的時(shí)代。

醫(yī)學(xué)的“過(guò)山車(chē)”：從“幾乎治愈”到“一半復(fù)發(fā)”的困境

在1984年干擾素問(wèn)世之前，毛細(xì)胞白血病的治療手段非常有限 。然而，到了上世紀(jì)90年代，嘌呤類(lèi)似物（如噴司他丁和克拉屈濱）的應(yīng)用，徹底改變了HCL的命運(yùn) 。

這些藥物的療效簡(jiǎn)直令人振奮，使得HCL一躍成為**“歷史上最成功治療的癌癥之一”** 。許多患者通過(guò)一到兩次療程就能獲得長(zhǎng)期緩解，治愈率和緩解率一度高達(dá)98% 。

對(duì)于老王來(lái)說(shuō)，他成功緩解了五年，但五年后，疲憊感又回來(lái)了，指標(biāo)再次下降。這一次，復(fù)發(fā)的“毛細(xì)胞”對(duì)傳統(tǒng)的化療藥物開(kāi)始產(chǎn)生抵抗。藥物失效，病情復(fù)燃，這讓無(wú)數(shù)患者和醫(yī)生陷入了新的焦慮。

問(wèn)題出在哪里？是“毛細(xì)胞”變聰明了嗎？

2011年大發(fā)現(xiàn)：鎖死生命的“基因開(kāi)關(guān)”——BRAF(V600E)

真正的轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在2011年。

在漫長(zhǎng)的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，與許多實(shí)體瘤一樣，毛細(xì)胞白血病患者的細(xì)胞中，也有一個(gè)**“中央基因驅(qū)動(dòng)”在作祟 。這個(gè)“驅(qū)動(dòng)”就是BRAF基因的V600E突變** 。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)的震撼程度在于：在超過(guò)97%的典型毛細(xì)胞白血病患者中，都發(fā)現(xiàn)了這個(gè)突變。它幾乎是HCL的“獨(dú)家印記” 。

那么，這個(gè)BRAF(V600E)突變到底做了什么？

你可以將細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)想象成一條**“致癌高速公路”（MAPK/ERK信號(hào)通路）。這條高速公路有一個(gè)主開(kāi)關(guān)，就是BRAF蛋白。在正常細(xì)胞中，這個(gè)開(kāi)關(guān)是受控的，只有接收到正確的信號(hào)才會(huì)短暫開(kāi)啟。但是，一旦發(fā)生V600E突變，就像有人在開(kāi)關(guān)上加了一塊磚，把它永遠(yuǎn)“鎖死”在開(kāi)啟狀態(tài)** 。

這條“致癌高速公路”被永久開(kāi)啟，不斷向“毛細(xì)胞”發(fā)出指令：“增殖！生存！別死！”結(jié)果就是細(xì)胞失控生長(zhǎng)，并持續(xù)維持著它那“毛茸茸”的獨(dú)特形態(tài) 。

精準(zhǔn)治療的曙光：直接拔掉“致癌磚頭”

一旦我們知道了疾病背后的“基因開(kāi)關(guān)”，治療思路就變得無(wú)比清晰：直接針對(duì)這個(gè)開(kāi)關(guān)下藥！

這些靶向藥物就像一把把精準(zhǔn)的“鑰匙”，能夠識(shí)別并關(guān)閉這個(gè)“鎖死的基因開(kāi)關(guān)”。一旦開(kāi)關(guān)被關(guān)閉，這條致癌高速公路就被迫停運(yùn)，“毛細(xì)胞”失去了生存的指令，不僅增殖停止，連它們表面的“毛發(fā)”都會(huì)脫落，最終走向死亡 。

對(duì)于老王這類(lèi)復(fù)發(fā)或?qū)鹘y(tǒng)化療耐藥的患者，靶向治療帶來(lái)了新的希望。臨床研究顯示，BRAF抑制劑單藥治療對(duì)復(fù)發(fā)/難治性HCL的總緩解率高達(dá)96%-100% ，效果顯著。

前沿挑戰(zhàn)：新的“毛細(xì)胞”亞型與未來(lái)聯(lián)合用藥

盡管BRAF抑制劑效果驚人，但它并非萬(wàn)能藥。一些患者在使用一段時(shí)間后，仍會(huì)面臨耐藥和再次復(fù)發(fā)的挑戰(zhàn) 。

醫(yī)學(xué)研究者們并未止步。他們發(fā)現(xiàn)，要徹底擊敗HCL，可能需要多管齊下：

“第二條高速公路”：細(xì)胞內(nèi)還有其他信號(hào)通路在偷偷工作。例如，B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路對(duì)于毛細(xì)胞的生存至關(guān)重要，它能激活另一種重要的蛋白——BTK 。因此，BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）也被證明對(duì)復(fù)發(fā)/難治性HCL有效，緩解率可達(dá)54%至58% 。

更復(fù)雜的“電路板”：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，除了BRAF突變，其他基因突變和表觀遺傳的改變也在發(fā)揮作用，比如影響細(xì)胞周期的CDKN1B（p27）和參與腫瘤抑制的PTEN 。這表明HCL的發(fā)生需要多個(gè)基因/事件的協(xié)同作用 。

未來(lái)的精準(zhǔn)組合：為了克服耐藥，未來(lái)的治療方向是**“聯(lián)合用藥”**，就像同時(shí)關(guān)閉多重保險(xiǎn)開(kāi)關(guān)。研究正在探索將BRAF/MEK抑制劑與BTK抑制劑、PI3K抑制劑甚至CD20抗體（利妥昔單抗）等藥物進(jìn)行組合使用 。

最近，科學(xué)家們利用小鼠模型，成功模擬了兩種不同亞型的HCL ：

惰性HCL：BRAF(V600E)突變聯(lián)合Trp53缺失的小鼠，疾病進(jìn)展緩慢，類(lèi)似于人類(lèi)的經(jīng)典惰性HCL。

侵襲性HCL：BRAF(V600E)突變聯(lián)合PTEN缺失的小鼠，疾病進(jìn)展迅速，模擬了由另一個(gè)重要信號(hào)通路（PI3K/AKT）過(guò)度活躍驅(qū)動(dòng)的侵襲性HCL亞型 。

這些動(dòng)物模型為未來(lái)的新藥測(cè)試和聯(lián)合治療策略的優(yōu)化提供了寶貴的平臺(tái) 。

從一度絕望到被宣布“幾乎治愈”，再到因復(fù)發(fā)而陷入困境，最終因一個(gè)基因的發(fā)現(xiàn)而迎來(lái)精準(zhǔn)靶向的曙光——毛細(xì)胞白血病的治療史，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步的一個(gè)縮影。

正是因?yàn)橐淮忠淮芯咳藛T的努力，破解了“毛細(xì)胞”背后的基因密碼，才讓老王這樣的患者擁有了對(duì)抗癌癥的全新武器。未來(lái)，隨著更多聯(lián)合治療和免疫療法的探索 ，我們有理由相信，這種罕見(jiàn)的血液疾病將徹底被鎖定，實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)久、更深度的臨床緩解。

參考資料：Zhang G, Hu J. Hairy Cell Leukemia: a chronic B-lymphoma with unique clinicopathological features and unresolved molecular mechanisms. Blood Adv. 2025 Nov 26:bloodadvances.2025017165. doi: 10.1182/bloodadvances.2025017165. Epub ahead of print. PMID: 41296002.

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