急性骨髓性白血病（AML）主要由白血病干細胞（LSCs）驅動，LSC是復發(fā)和治療耐藥性的主要原因。

2025年12月1日，中國科學技術大學倪芳、姜洪源共同通訊在Nature Communications 在線發(fā)表題為“Targeting leukemic stem cell biomechanics suppresses stemness and enhances NK cell-mediated immunotherapy”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)LSC以體積小、機械硬度低為主要特征，這些力學特性使其可通過微流控芯片實現(xiàn)選擇性分離。對原發(fā)性人類AML骨髓進行單細胞RNA測序，LSCs在FSClowALDH1A1+亞群中富集，功能實驗證實該亞群具有長期干細胞特性。

值得注意的是，抑制這些細胞中的ALDH1A1可促進F-肌動蛋白聚合并增加細胞硬度，降低其干細胞特性的同時增強其對自然殺傷（NK）細胞介導的細胞毒性的敏感性。在AML患者來源的異種移植模型中，ALDH1A1抑制劑與NK細胞治療聯(lián)合使用可顯著抑制白血病進展。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向白血病干細胞的力學特性是克服AML治療耐藥的潛在策略，不僅為干細胞力學生物學提供了新見解，也為聯(lián)合靶向治療與免疫治療以改善臨床預后奠定了基礎。

急性骨髓系白血病（AML）是一種侵襲性血液惡性腫瘤，其特征是骨髓、外周血及其他組織中未成熟骨髓細胞不受控制地積累。盡管治療取得了顯著進展，AML的預后仍然不佳，主要原因是化療耐藥性低細胞的持續(xù)存在。這些細胞不僅在免疫功能低下的小鼠中引發(fā)白血病，這是研究LSCs的標準模型，還表現(xiàn)出與免疫系統(tǒng)的獨特相互作用，常常能規(guī)避抗腫瘤免疫反應。因此，理解LSC維持機制并制定有效策略以針對這些細胞，對于改善AML治療效果至關重要。

在過去十年里，在人類和小鼠模型中，研究人員圍繞 LSCs 復雜的生物學特性開展了大量工作，重點關注分子、細胞、遺傳、表觀遺傳及代謝等多個方面，并取得了顯著進展。盡管研究廣泛，但LSCs 的獨特特性仍未被完全闡明。新興證據(jù)表明，細胞的力學特性可能在其功能行為中發(fā)揮關鍵作用，影響細胞命運及對治療的應答。這些屬性由細胞骨架所控制，同時受到內在和外在線索的調控。在干細胞生物學中，外在機械信號提供結構支持，影響干細胞行為。之前的研究表明，造血干細胞（HSCs）的固有力學特性對于生態(tài)位的保留和再生至關重要。這種促腎上腺皮質激素釋放激素通過調節(jié)細胞骨架力學，增強造血干細胞和前體細胞（HSPCs）的歸巢和植入。然而，AML中LSCs的力學特性及其在治療耐藥中的作用仍知之甚少。亟需進一步研究這些力學特性的變化如何影響LSCs行為，并可能改善患者預后。

通過抑制ALDH1A1使白血病細胞變硬，可增強NK細胞免疫治療療效（摘自Nature Communications

本研究探討了LSCs的力學特性與其在AML進展及治療耐藥中作用的關聯(lián)。通過采用微流控分選、單細胞RNA測序（scRNA-seq）及力學表型表征等前沿技術，研究鑒定出一個特定的LSC亞群，該亞群以低前向散射（FSClow）和高乙醛脫氫酶1家族成員A1（ALDH1A1+）表達為特征，表現(xiàn)出細胞硬度降低和干細胞特性增強的表型。值得注意的是，抑制ALDH1A1可恢復細胞硬度，并提高基于自然殺傷（NK）細胞的免疫治療效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向LSCs 的力學特性可能改善 AML 治療結局，為將力學調控與免疫治療相結合的聯(lián)合治療策略提供了潛在方向。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65842-5