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領(lǐng)域大咖介紹

馬蘭院士簡介

1958年9月生，1990年獲美國北卡羅來納大學博士學位，1991-1995年先后在美國北卡羅來納大學和拜耳公司制藥部從事博士后研究工作，1995年12月起任上海醫(yī)科大學/復旦大學上海醫(yī)學院教授至今。先后獲得國家杰出青年科學基金、創(chuàng)新研究群體科學基金、何梁何利科技進步獎、擔任中國生理學會副理事長，中國神經(jīng)科學學會常務理事，國家973計劃首席科學家?，F(xiàn)任復旦大學腦科學研究院院長，腦功能與腦疾病全國重點實驗室主任，教育部腦科學前沿科學中心首席科學家。

研究方向及成果

研究方向為記憶與藥物成癮機制。采用分子和細胞生物學、光遺傳學、電生理、行為學、藥理學、遺傳學等多種手段深入研究學習記憶和精神藥物成癮機制，揭示相關(guān)藥物的新靶點。近年來的主要研究成果包括：發(fā)現(xiàn)β-arrestin的核信使功能及其調(diào)控藥物靶基因表達的表觀遺傳學機制，闡述其介導記憶鞏固和再鞏固的新通路，揭示β抑制蛋白偏向性信號介導記憶的再鞏固與消退；發(fā)現(xiàn)GRK參與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成和學習記憶的分子機制；發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；揎椩谒幬铼勝p及動機增強中的作用，揭示藥物成癮的跨代遺傳現(xiàn)象及其表觀遺傳機制。在Cell、Nature Neuroscience、PNAS等SCI刊物發(fā)表論文一百余篇，獲國家自然科學二等獎2項、省部級科技進步一等獎6項，國家教學成果二等獎和上海市教學成果一等獎各1項，所指導的博士生論文入選全國百篇優(yōu)秀博士學位論文，被復旦大學研究生評為“我心目中的好導師”。

代表作及解析

代表作1：Jiang C, …,Ma L(2019). Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward.Mol Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-019-0480-7，引用次數(shù)：79

文章聚焦于阿片類藥物（嗎啡）如何通過重塑前邊緣皮層（PrL）的微環(huán)路來增強獎賞效應。研究團隊利用電生理、光遺傳學及細胞特異性RNA-seq技術(shù)，解析了前額葉皮層中兩類主要的中間神經(jīng)元：小清蛋白（PV）和生長抑素（SST）神經(jīng)元的作用。發(fā)現(xiàn)嗎啡通過兩條路徑去抑制興奮性錐體神經(jīng)元：一是通過PV神經(jīng)元上的 mu受體（MOR）直接減弱其對錐體神經(jīng)元的抑制（急性效應）；二是通過激活SST神經(jīng)元上的dleta受體（DOR），上調(diào)Rac1信號通路，增強SST對PV神經(jīng)元的抑制，從而間接解除PV對錐體神經(jīng)元的抑制（長時程效應）。這種由MOR和DOR分別介導的SST-PV-錐體神經(jīng)元去抑制環(huán)路，是嗎啡誘導獎賞和行為敏化的神經(jīng)基礎(chǔ)。

Fig. 5 Distinct opioid receptors of SST-INs and PV-INs in the PrL coordinate morphine-induced CPP and behavioral sensitization.

Le Q, …,Ma L(2017). Drug-seeking motivation level in male rats determines offspring susceptibility or resistance to cocaine-seeking behaviour.Nat Commun. 8: 15527，引用次數(shù)：86

該文章挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的成癮遺傳觀點，提出父代對毒品的“動機水平”而非單純的藥物暴露決定了后代的成癮易感性。研究者根據(jù)大鼠對可卡因的覓藥動機強弱，將父代（F0）分為“成癮樣（Addict）”和“非成癮樣（Non-addict）”兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高動機F0的后代（F1、F2）表現(xiàn)出更高的成癮易感性；而低動機F0的后代則表現(xiàn)出對可卡因的“抵抗力”。有趣的是，如果僅僅是被動接受同等劑量的藥物（Yoked組），后代并不會表現(xiàn)出高易感性。通過精子甲基化測序（RRBS）和腦轉(zhuǎn)錄組分析，研究發(fā)現(xiàn)這種表型通過精子DNA甲基化的改變跨代遺傳，并影響后代伏隔核中神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的表達。這表明成癮的跨代遺傳是一種獲得性性狀，且取決于父代的動機狀態(tài)。

Figure 1 | Performance of Addict and Non-addict F0 rats in cocaine self-administration

Liu X, …,Ma L(2015) . β-arrestin-biased signaling mediates memory reconsolidation.PNAS. 112: 4483-4488，引用次數(shù)：79

這篇文章顛覆了長期以來關(guān)于記憶再鞏固依賴于G蛋白/cAMP/PKA信號通路的傳統(tǒng)認知。研究者利用物體識別記憶、恐懼條件反射及可卡因CPP模型，發(fā)現(xiàn)記憶再鞏固過程實際上依賴于β1-腎上腺素受體下游的β-arrestin2/ERK信號通路。使用偏以此通路的激動劑（如卡維地洛）可以維持甚至增強記憶再鞏固，而傳統(tǒng)的非選擇性阻斷劑（如普萘洛爾）則破壞該過程。在β-arrestin2敲除小鼠中，記憶再鞏固受損，而回補該蛋白可恢復功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了記憶再鞏固的特定分子機制，還提出了利用“偏向性信號通路”藥物精準干預病理性記憶（如創(chuàng)傷后應激障礙或成癮記憶）的新策略。

Fig. 4. β1-AR/β-arrestin2/ERK signaling mediates memory reconsolidation.

Chen YJ, …,Ma L(2011). GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis.J Cell Biol. 194: 905-920 ，引用次數(shù)：38

這篇文章揭示了G蛋白偶聯(lián)受體激酶5（GRK5）在神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育中的非經(jīng)典功能。研究發(fā)現(xiàn)GRK5并非作為激酶發(fā)揮作用，而是作為一個支架蛋白，連接細胞膜與細胞骨架。GRK5通過其C端結(jié)合并捆綁F-actin（肌動蛋白），同時通過N端結(jié)合膜上的PIP2，從而將肌動蛋白束錨定在細胞膜動力學活躍區(qū)域（如絲狀偽足）。這種機制促進了絲狀偽足的伸出、樹突分支的形成及樹突棘的成熟。GRK5敲除小鼠表現(xiàn)出樹突棘形態(tài)幼稚以及學習記憶能力的缺陷。該研究闡明了GRK5作為一種雙功能分子，協(xié)調(diào)細胞骨架和膜重塑以控制神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育的新機制。

Figure 5. GRK5 regulates dendritic development in vivo.

Wang L, …,Ma L(2010). Chronic cocaine-induced H3 acetylation and transcriptional activation of CaMKII in the nucleus accumbens is critical for motivation for drug reinforcement.Neuropsychopharmacology. 35: 913-928，引用次數(shù)204

這篇文章主要探討了表觀遺傳機制在藥物成癮動機（Motivation）中的作用。背景在于藥物成癮涉及大腦獎賞區(qū)域的基因表達改變，但具體的表觀遺傳調(diào)控機制尚不清楚。研究團隊利用大鼠可卡因自身給藥模型（Self-administration），結(jié)合固定比率（FR）和累進比率（PR）程序，通過在伏隔核（NAc）殼區(qū)注射組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑或過表達HDAC4，發(fā)現(xiàn)慢性可卡因暴露特異性地增加了NAc殼區(qū)組蛋白H3的乙?；健＿@種乙?；揎椉せ盍薈aMKIIα 基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強了大鼠對可卡因的覓藥動機。反之，敲低CaMKIIα則降低了這種動機。該研究揭示了“慢性可卡因暴露 → H3乙酰化 → CaMKIIα 轉(zhuǎn)錄激活 → 增強覓藥動機”這一關(guān)鍵分子通路。

Figure 5 Localized CaMKIIα knockdown in the NAc shell decreases the motivation for cocaine

文字來源：

1. 簡介、研究方向及成果、代表論文均源自：復旦大學腦科學研究院主頁介紹，網(wǎng)址：https://iobs.fudan.edu.cn/2f/6d/c49982a733037/page.htm
2. 代表論文解析，由“天天”解讀并分享，不準確的地方歡迎批評指正

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審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部