一文搞定IgA腎病新藥研發(fā)全景。近日，全球腎臟病治療領(lǐng)域迎來重大突破——大冢制藥宣布美國FDA已正式批準(zhǔn)其創(chuàng)新藥 斯貝利單抗（Sibeprenlimab，商品名：Voyxact）用于治療有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的成人原發(fā)性免疫球蛋白A腎?。↖gAN）患者。該藥物是全球首款靶向增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）的單克隆抗體。

一、IgA腎病治療：從支持治療到靶向突破的疾病管理演進(jìn)

IgA腎病作為全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，是慢性腎臟病和腎衰竭的主要原因。數(shù)據(jù)顯示，我國IgA腎病患者高達(dá)400多萬，且主要為20-59歲的青壯年人群，疾病負(fù)擔(dān)沉重。更嚴(yán)峻的是，約20%-40%的患者在診斷后10-20年內(nèi)會進(jìn)展至終末期腎病，需要依賴透析或腎移植維持生命。

長期以來，IgA腎病的治療主要以支持療法為主，包括RAS阻斷劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等。然而，這些傳統(tǒng)治療手段效果有限，且長期使用可能帶來顯著的副作用。近年來，隨著對其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，針對IgAN特定病理環(huán)節(jié)的靶向藥物研發(fā)取得了重要突破，為臨床治療帶來了新的希望。

IgA腎病發(fā)病機(jī)制

“四重打擊”學(xué)說是目前較為公認(rèn)的lgAN的致病機(jī)制。該“多重打擊”理論概括起來是4重，步步相扣：

1：患者體內(nèi)半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的循環(huán)水平升高；

2：循環(huán)系統(tǒng)中的IgG及IgA抗體與Gd-IgA1的異常鉸鏈區(qū)結(jié)合；

3：Gd-IgA1通過自身聚集并與上述抗體等血清蛋白結(jié)合，形成含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物；

4：這些復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，激活系膜細(xì)胞（引發(fā)其增殖與細(xì)胞因子釋放）并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腎小球與腎小管間質(zhì)損傷。

總體而言，上述病理機(jī)制將導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、腎小球?yàn)V過屏障破壞，以及IgA免疫復(fù)合物和系膜細(xì)胞源性細(xì)胞因子的濾過，進(jìn)而引起血尿、蛋白尿、腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化，最終造成進(jìn)行性腎功能喪失。

二、IgAN“五強(qiáng)爭霸”：靶向藥物重塑治療格局

目前獲批的IgAN新藥治病機(jī)理是基于IgAN“多重打擊”的發(fā)病機(jī)制而來。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球有5款新藥獲批用于lgA腎病，分別是阿曲生坦（諾華）、伊普可泮（諾華）、司帕生坦（BMS/TravereTherapeutics）、布地奈德腸溶膠囊（云頂新耀/Calidittas）和Sibeprenlimab（大冢制藥），形成了IgAN版圖中“5強(qiáng)爭霸”的格局。除了Sibeprenlimab是每月一次注射外，其他4款藥都是每日口服類。

?Nefecon（布地奈德腸溶膠囊）

由Calliditas公司原研的布地奈德腸溶膠囊（budesonide，研發(fā)名稱Nefecon）是全球首個IgA腎病對因治療藥物。于2021年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，2023年12月完全批準(zhǔn)上市（商品名：Tarpeyo）。

布地奈德研發(fā)歷程（國內(nèi)）

圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

2019年6月，云頂新耀Calidittas簽獨(dú)家協(xié)議，引進(jìn)了Nefecon的中國大陸、韓國、新加坡臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2023年11月Nefecon獲得NMPA批準(zhǔn)上市（商品名：耐賦康），用于治療具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性IqA腎病成人患者，成為國內(nèi)首個獲得完全批準(zhǔn)的IgAN對因治療藥物。2024年5月正式開始在中國商業(yè)化銷售。

據(jù)云頂新耀最新財(cái)報(bào)顯示，Nefecon（耐賦康）2025年上半年銷售收入達(dá)人民幣3.03億元，同比增長81%。在恢復(fù)正常供應(yīng)后，8月單月銷售收入為人民幣5.2億元。

值得一提的是，目前國內(nèi)多家企業(yè)已開始布局布地奈德腸溶膠囊的仿制藥和改良新藥，仿制藥方面已有海南合瑞制藥、石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）、齊魯制藥提交了上市申請并均獲受理，處于審評階段。此外還有兩家改良，分別為恒瑞（HR19042膠囊）和三迭紀(jì)（D23遲釋片）。

布地奈德腸溶膠囊仿制藥申請上市企業(yè)

圖片來源：摩熵醫(yī)藥中國藥品審評數(shù)據(jù)庫

Sparsentan（司帕生坦）

Sparsentan（司帕生坦），是治療IgAN上唯一一款每日口服、非免疫抑制劑、單分子、雙重內(nèi)皮素-血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），通過同時阻斷ETA和AT1受體，為IgAN患者提供了全新的治療選擇。其最早在2005年由百時美施貴寶（BMS）團(tuán)隊(duì)初步開發(fā)（代號BMS-346567），后來項(xiàng)目被TravereTherapeutics公司收購。

2023年2月Sparsentan獲FDA加速批準(zhǔn)上市，2024年獲完全批準(zhǔn)上市（商品名：Filspari），也是FDA批準(zhǔn)的第二款全新作用機(jī)制的重磅IgA腎病藥物。

根據(jù)其PROTECT研究結(jié)果顯示，治療110周后的數(shù)據(jù)顯示，與對照組厄貝沙坦組患者相比，Sparsentan組患者的eGFR平均下降5.8mL/min/1.73m2；在反映長期疾病進(jìn)展的第6–110周慢性斜率中，Sparsentan組為-2.7mL/min/1.73m2/年。

在蛋白尿控制方面，治療36周時，通過尿蛋白與肌酐比值評估，Sparsentan組蛋白尿較基線下降49.8%，降幅顯著優(yōu)于厄貝沙坦組的15.1%。至110周治療結(jié)束時，Sparsentan組蛋白尿較基線下降42.8%，仍顯著優(yōu)于厄貝沙坦組的4.4%，相對減少40%。

財(cái)報(bào)顯示，2024年Sparsentan銷售額2.27億美元。2025年前三季度凈銷售額2.187億美元。

?Atrasentan（阿曲生坦）

Atrasentan（阿曲生坦）由諾華開發(fā)，是一種高選擇性拮抗內(nèi)皮素A（ETA）受體拮抗劑，于2025年4月2日獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Vanrafia），用于治療原發(fā)性IgA腎?。↖gAN）成人患者，這些患者通常表現(xiàn)為尿蛋白與肌酐比值（UPCR）≥1.5g/g，且有快速疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

2025年8月20日，阿曲生坦在國內(nèi)獲批上市（商品名：諾銳達(dá)），用于降低有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性免疫球蛋白A腎病（IgA腎?。┏扇嘶颊叩牡鞍啄?。該藥是中國首個獲批治療IgA腎病的非免疫性療法，是國內(nèi)首個且目前唯一針對該適應(yīng)癥的高選擇性內(nèi)皮素A（ETA）受體拮抗劑。

阿曲生坦全球研發(fā)進(jìn)度查詢（部分）

圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

Iptacopan（伊普可泮）

Iptacopan（伊普可泮）由諾華研發(fā)，是一款首創(chuàng)、口服、強(qiáng)效、選擇性CFB抑制劑，通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的替代途徑，全面控制血管內(nèi)外的紅細(xì)胞（RBC）破壞。因此，被開發(fā)用于治療PNH、IgA腎病、C3腎小球疾病、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎病（MN）等疾病。

在用于IgA腎病臨床Ⅲ期（APPLAUSE-IgAN）研究中，Iptacopan治療組與安慰劑組相比，9個月時尿蛋白肌酐比下降38.3%，嚴(yán)重不良反應(yīng)率8.1%（vs安慰劑組5.0%）。

在一項(xiàng)治療成人C3腎小球?。–3G）的臨床III期試驗(yàn)（APPEAR-C3）中，Iptacopan組患者實(shí)現(xiàn)了具有臨床意義的蛋白尿水平下降，最早在第14天見效，并持續(xù)至第12個月。

摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，目前諾華的伊普可泮，飛赫達(dá)?（Iptacopan）已在中國獲批3項(xiàng)適應(yīng)癥，包括PNH、C3腎小球?。–3G）以及最新獲批的IgA腎病。

?Sibeprenlimab（斯貝利單抗）

2025年11月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)大冢制藥的 斯貝利單抗（Sibeprenlimab，商品名：Voyxact）上市，用于治療IgA腎?。↖gAN）成人患者，這是全球首個靶向增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）的單克隆抗體。APRIL是腫瘤壞死因子（TNF）家族中的一種細(xì)胞因子，在IgAN的“四重打擊”發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色，通過促進(jìn)致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的形成影響IgAN的進(jìn)展。

Sibeprenlimab已在中國提交上市申請，并于2025年7月納入優(yōu)先審評程序，預(yù)計(jì)將于2026年正式上市，為中國廣大IgAN患者提供新的治療選擇。目前，VISIONARY研究仍在進(jìn)行中，其關(guān)鍵次要終點(diǎn)——24個月eGFR年化斜率數(shù)據(jù)將于2026年公布，屆時將進(jìn)一步明確斯貝利單抗對長期腎功能保護(hù)的作用。

三、在研管線競速：下一個突破性療法花落誰家？

當(dāng)前全球IgAN研發(fā)管線異常活躍，涵蓋從早期到晚期的多個候選藥物，其中III期臨床階段的有10余款，涵蓋APRIL、TACI、BAFF/APRIL雙靶點(diǎn)及補(bǔ)體系統(tǒng)等多元機(jī)制。

（一）APRIL靶點(diǎn)：諾華Zigakibart緊追不舍

諾華Zigakibart（原Chinook管線，2025年收購獲得）處于III期階段，I/II期數(shù)據(jù)顯示總體Gd-IgA1下降74.4%，部分亞組eGFR實(shí)現(xiàn)正向增長（最高7.59%），有望成為Sibeprenlimab的直接競爭者。國內(nèi)天廣實(shí)（MIL116，I期）、創(chuàng)勝集團(tuán)（TST808，臨床前）緊隨其后。

（二）TACI-Fc融合蛋白：榮昌生物泰它西普引領(lǐng)國產(chǎn)創(chuàng)新

TACI（TNFRSF13B）是調(diào)控B細(xì)胞存活的關(guān)鍵受體，可同時結(jié)合APRIL和BAFF，實(shí)現(xiàn)雙重通路抑制。

泰它西普（Telitacicept）：榮昌生物自主研發(fā)的TACI-Fc融合蛋白，已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病獲批。IIb期IgAN研究顯示，治療39周時UPCR降低55%（P<0.0001），療效與斯貝利單抗相當(dāng)。2025年6月，Vor Biopharma以42.3億美元獲得海外權(quán)益，2024年國內(nèi)銷售額9.7億元，商業(yè)化能力得到驗(yàn)證。

泰它西普中國臨床試驗(yàn)信息

圖片來源：摩熵醫(yī)藥中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫

Povetacicept（ALPN-303）：Vertex以49億美元收購Alpine獲得，為第二代TACI-Fc融合蛋白。RUBY-3試驗(yàn)中，80mg劑量組24周UPCR降幅達(dá)52.6%，目前啟動IIb/III期。2025年1月，再鼎醫(yī)藥獲得大中華區(qū)權(quán)益，將加速其在中國開發(fā)。

Atacicept：Atacicept是一種人源化TACI-FC融合蛋白，屬于BAFF/APRIL雙重抑制劑，其通過同時結(jié)合并中和B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）抑制B細(xì)胞的活化和自身抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。其開發(fā)歷程十分坎坷，最初由ZymoGenetics針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡開發(fā)，后經(jīng)兩次轉(zhuǎn)手，在默克旗下多項(xiàng)適應(yīng)癥（如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）臨床試驗(yàn)失敗。2020年轉(zhuǎn)讓給Vera Therapeutics后，重心轉(zhuǎn)向IgA腎病，并在IIb期和III期臨床試驗(yàn)中顯著降低患者蛋白尿水平和疾病生物標(biāo)志物，于2024年獲FDA突破性療法認(rèn)定，展現(xiàn)出新的應(yīng)用前景。

四、國內(nèi)藥企加速布局，差異化研發(fā)尋求突破

中國是IgAN的高發(fā)區(qū)，患者群體龐大，臨床需求迫切。國內(nèi)藥企正通過自主創(chuàng)新和國際合作，積極布局該領(lǐng)域。

云頂新耀通過引進(jìn)Nefecon，實(shí)現(xiàn)國內(nèi)首個對因治療藥物商業(yè)化，2025年銷售峰值已現(xiàn)，驗(yàn)證了市場支付能力與醫(yī)生認(rèn)可度。榮昌生物憑借泰它西普的多適應(yīng)癥優(yōu)勢，在IgAN領(lǐng)域展現(xiàn)"同類最佳"潛力，海外授權(quán)創(chuàng)國產(chǎn)藥物新紀(jì)錄。恒瑞醫(yī)藥、天境生物等企業(yè)聚焦補(bǔ)體通路與漿細(xì)胞清除，通過差異化靶點(diǎn)避開正面競爭，未來3-5年有望形成國產(chǎn)創(chuàng)新藥矩陣。

恒瑞醫(yī)藥的HRS-5965目前治療既往未接受過補(bǔ)體抑制劑治療的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥成人患者的適應(yīng)癥已被NMPA擬納入優(yōu)先審評程序。針對IgAN的適應(yīng)癥的III期臨床正在開展中。

智康弘義開發(fā)的SC0062是一種高選擇性ETA受體拮抗劑，全球及中國均處于III期臨床階段。24周數(shù)據(jù)顯示，SC0062 20mg組患者尿蛋白肌酐比較基線降低51.6%，展現(xiàn)出顯著療效。

政策環(huán)境：2024版《中國IgA腎病診療指南》明確推薦靶向藥物用于高?；颊?，NMPA對腎病新藥審評提速，為國產(chǎn)創(chuàng)新提供有利窗口期。

從 Sibeprenlimab 的APRIL靶點(diǎn)突破到 泰它西普 的國際授權(quán)，中國藥企正從跟隨創(chuàng)新轉(zhuǎn)向源頭創(chuàng)新?？梢灶A(yù)見，隨著更多創(chuàng)新療法的不斷涌現(xiàn)和臨床證據(jù)的積累，IgA腎病的治療將進(jìn)入一個更加精準(zhǔn)、個體化和多元化的新紀(jì)元，為全球數(shù)百萬IgAN患者帶來更長的生命和更高的生活質(zhì)量。