賴氨酸乙?；癁?BET溴結(jié)構(gòu)域（BET bromodomain）蛋白的表觀遺傳讀取域創(chuàng)建了對接位點，而這些蛋白已成為特異基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)劑。BET 抑制劑歷經(jīng)了泛 BET 抑制劑，到選擇性的第二代抑制劑，以及高效的雙功能和雙重抑制劑。

1. 背景介紹

ω-氮賴氨酸殘基的乙?；侨旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，該過程的失調(diào)與多種疾病的發(fā)展有關(guān)。組蛋白乙酰化是表觀遺傳密碼的主要組成部分，控制基因進(jìn)入轉(zhuǎn)錄機制的可及性，因此它受到兩個酶家族作用的嚴(yán)格控制：“寫入”乙?；瘶?biāo)記的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (HAT) ，或“擦除”這些修飾的組蛋白去乙?；?(HDAC)。HDAC 已成為主要的藥物靶點，凸顯了控制異常轉(zhuǎn)錄作為治療策略的重要性。

乙?；瘶?biāo)記由溴結(jié)構(gòu)域家族的表觀遺傳讀取結(jié)構(gòu)域特異性識別，該家族構(gòu)成了人類蛋白質(zhì)組中 61 個不同的結(jié)構(gòu)保守的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域。 BET 家族由人類的四個成員（BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT）組成，每個成員都含有兩個 N 端溴結(jié)構(gòu)域（BD1、BD2）。將 pTEF 募集到轉(zhuǎn)錄活性的組蛋白乙?；騿幼由?，在控制基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機制方面發(fā)揮著重要作用。重要的是，BET 蛋白是控制特異性轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它通過介導(dǎo)（超級）增強子中的蛋白質(zhì)相互作用來控制特異性轉(zhuǎn)錄。 十多年前，人們發(fā)現(xiàn)了有效的溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，并且有望控制包括不可藥用轉(zhuǎn)錄因子（如致癌基因 MYC）等致病基因家族，這促使人們開發(fā)出各種 BET 抑制劑，并針對該靶標(biāo)家族開展臨床研究。本文，總結(jié)了BET 抑制劑的最新進(jìn)展及潛力。

pan-BET選擇性抑制劑

2005 年，已鑒定出首批與溴結(jié)構(gòu)域 (BD) 的乙酰賴氨酸 (KAc) 結(jié)合位點結(jié)合的骨架，其靶向乙酰賴氨酸轉(zhuǎn)移酶 PCAF 的溴結(jié)構(gòu)域，但在鑒定出首批強效且具有選擇性的抑制劑后才開始迅速發(fā)展。3-methyltriazolothienodiazepines和methyltriazolobenzodiazepines是首批強效且具有選擇性的泛 BET 抑制劑。結(jié)構(gòu)研究表明，這些抑制劑與 BET 溴結(jié)構(gòu)域的乙酰賴氨酸結(jié)合位點結(jié)合（圖 1a）。三唑環(huán)充當(dāng)乙酰賴氨酸模擬部分，通過模擬乙酰賴氨酸羰基與保守的天冬酰胺殘基（BRD4 BD1 中的 N140）形成的氫鍵，以及與保守的酪氨酸（BRD4 BD1 中的 Y97）形成的水介導(dǎo)氫鍵。BET 溴結(jié)構(gòu)域中還保留了一個結(jié)構(gòu)水網(wǎng)絡(luò)，從 Y97 延伸到乙酰賴氨酸結(jié)合位點和 ZA 通道的底部（圖 1b）。 3-methyltriazolothienodiazepines已被廣泛用于設(shè)計溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，通常是通過對溶劑暴露區(qū)域進(jìn)行修改（圖 1c）?；谄蔚陌l(fā)現(xiàn)和計算機模擬揭示了乙酰賴氨酸模擬片段的多樣性，這表明 BET 溴結(jié)構(gòu)域具有很好可成藥性。 含有二甲基異惡唑核心的片段產(chǎn)生了多種新型泛 BET 抑制劑，包括有效的工具分子，如 iBET151 和 PLX51107、亞納摩爾抑制劑 HJB97、以及 I-BET282E和 CPI-0610。此外，其他五元環(huán)體系，包括 4-methyl 1,2,3 triazoles和 2-thiazolidinones。

結(jié)構(gòu)域選擇性抑制劑

人 BET 溴結(jié)構(gòu)域的高度序列同源性使結(jié)構(gòu)域特異性抑制劑的開發(fā)具有挑戰(zhàn)性，但最近的研究表明，通過小分子靶向第一個 BD1或第二個 BD2　溴結(jié)構(gòu)域是可行的。RVX-208 與 BET 溴結(jié)構(gòu)域的共晶體結(jié)構(gòu)表明，RVX-208 與溶劑暴露殘基相互作用，這些殘基在 BD2 溴結(jié)構(gòu)域內(nèi)是保守的，但在 BD1 溴結(jié)構(gòu)域中有所不同。

在最近開發(fā)的 BD2 選擇性抑制劑 ABBV-744（圖 2a、b）中，已經(jīng)探索了這些殘基變異，特別是BRD2 中的 H433、 D160、P430 和 K158。反過來，通過優(yōu)化與 BD1 獨特的 BC 環(huán)中天冬氨酸-賴氨酸殘基的相互作用，實現(xiàn)了 BD1 選擇性。葛蘭素史克公司證明，可以利用針對 BD1 和 BD2 之間不同的殘基來開發(fā)高選擇性的 BD1 和 BD2 抑制劑 （圖 2c、d）。

BD1 和 BD2 選擇性抑制劑顯示出顯著的表型差異和對基因轉(zhuǎn)錄的不同影響。BD1 選擇性抑制劑對癌細(xì)胞系和 mRNA 轉(zhuǎn)錄具有與泛 BET 抑制劑相似的廣泛活性。相比之下，ABBV-744 僅在某些癌細(xì)胞中表現(xiàn)出抗增殖作用。例如，在前列腺癌細(xì)胞系中，ABBV-744 選擇性地將 BRD4 從含 AR 的超增強子中置換出來，從而抑制了 AR 依賴性轉(zhuǎn)錄。然而，使用高 BD2 選擇性抑制劑 iBET-BD2 并未觀察到從啟動子或增強子區(qū)域的置換，該抑制劑對改變預(yù)先存在的基因表達(dá)程序的影響很小，但阻斷了驅(qū)動快速基因表達(dá)程序誘導(dǎo)的刺激反應(yīng)。

雙功能活性(BET+激酶) 抑制劑

BET 溴結(jié)構(gòu)域是激酶抑制劑的常見脫靶物。兩種高度多樣化的靶標(biāo)類別之間令人驚訝的交叉反應(yīng)表明乙酰賴氨酸模擬部分在類藥分子中很常見，這凸顯了溴結(jié)構(gòu)域出色的成藥性。雖然臨床激酶抑制劑（如 PLK1 抑制劑 BI-2536）的 BET 活性明顯較弱，但隨后對這些雙重抑制劑進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)生了具有平衡雙靶標(biāo)活性的化合物或由這些雙重活性化合物衍生的選擇性 BET 抑制劑。一些激酶抑制劑的 BET 活性也表明，這種雙重活性可以合理設(shè)計用于治療嚴(yán)重依賴兩種靶標(biāo)的疾病。這種想法導(dǎo)致了例如 ALK-BET 或 JAK-BET 雙重抑制劑的出現(xiàn)。

在胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 等難以治療的癌癥中，BET 和 HDAC 靶點類別之間存在協(xié)同作用，以此理性設(shè)計了第二類的雙重抑制劑。將 HDAC 抑制劑 Vorinostat 和泛 BET 抑制劑 JQ1 結(jié)合起來，在 PDAC 細(xì)胞系中表現(xiàn)出協(xié)同作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并抑制 KRAS 突變小鼠的癌前病變，顯著減少體內(nèi)腫瘤體積，并且沒有復(fù)發(fā)的跡象。從機制層面上講，在 PDAC 中經(jīng)常被沉默的 p57 (Cdkn1c) 在用兩種抑制劑處理的細(xì)胞中協(xié)同去抑制。

事實上，早期概念驗證抑制劑（如 JQ1 衍生物與 I 類 HDAC 抑制劑 CI994 (TW9)）在體外表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，可抑制胰腺癌細(xì)胞生長。因此，BET 抑制劑與其他類別靶標(biāo)的合理組合，可以顯著降低體內(nèi)實現(xiàn)顯著抗腫瘤活性所需的 BET 抑制劑劑量。

雙結(jié)構(gòu)域抑制劑

BET 蛋白中存在兩個相鄰的溴結(jié)構(gòu)域，這表明可以開發(fā)雙功能抑制劑 (biBET) 來同時靶向 BD1 和 BD2。通過簡單地將兩個 JQ1 分子與基于 PEG 的連接體連接而開發(fā)的。與相應(yīng)的單價抑制劑相比，所得抑制劑 MT1 的效力提高了約 100 倍。類似的設(shè)計思路促成了 MS654，它顯示出對乳腺癌中 BRD4 的持續(xù)抑制。藥代動力學(xué)優(yōu)化使 AZD5153（圖 3a，臨床II期，AML）具有出色的體內(nèi)效力。然而，AZD5153 中使用兩種不同的乙酰賴氨酸模擬部分，3-methoxy-triazolo pyridazine和1,3 dimethylpiperazine-2-one，也導(dǎo)致溴結(jié)構(gòu)域家族中存在一些脫靶活性。

第二類雙功能抑制劑提高了 BET 家族的選擇性，它們利用手柄與 E3 連接酶結(jié)合，將靶標(biāo)募集到泛素蛋白酶體系統(tǒng)中，導(dǎo)致其藥物誘導(dǎo)的降解。第一個 BET PROTAC，稱為 dBET1，使用泛 BET 抑制劑 JQ1 和沙利度胺衍生物作為 E3 連接酶手柄開發(fā)，導(dǎo)致有效和選擇性降解白血病細(xì)胞中表達(dá)的所有 BET 家族成員（BRD2-4）并強烈降解 MYC 水平。有趣的是，與 VHL 配體 VH032 連接 JQ1 的 PROTAC：MZ1(圖 3b)，其顯示 BRD4選擇性降解。該結(jié)構(gòu)得到三元復(fù)合物（VHL-MZ1-BRD4）結(jié)構(gòu)的理性解釋。結(jié)果表明將 E3 募集到靶標(biāo)并，與接頭的優(yōu)化導(dǎo)致靶標(biāo)特異性降解，該策略可能允許降解具有組織特異性功能的其他 BET 異構(gòu)體。組織或疾病特異性 E3 的配體的選擇將導(dǎo)致 BET 家族中個別成員的限制性降解。然而，需要開發(fā)這些 E3 的新配體。

臨床研究

BET 抑制劑對多種癌癥的療效進(jìn)行臨床研究。除了 NMC（一種罕見的癌癥，其睪丸特異性蛋白 NUT 與 BRD3 或 BRD4 發(fā)生重排）外，大多數(shù)臨床試驗并未針對特定的分子亞型，這表明需要進(jìn)行生物標(biāo)志物研究，以確定決定抑制劑敏感性和耐藥性的標(biāo)志物。

由于其高度依賴于 NUT-BRD3/4 融合致癌基因，因此人們對使用泛 BET 抑制劑治療這種侵襲性癌癥的期望很高。然而，雖然在一些 NMC 患者中觀察到部分反應(yīng)，但用 BET 抑制劑治療這種癌癥并未達(dá)到基于令人信服的臨床前數(shù)據(jù)的預(yù)期，原因仍有待闡明。

可能由于劑量限制性副作用（例如血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道事件和疲勞）導(dǎo)致患者無法達(dá)到治療所需的劑量。BD2 選擇性抑制劑或降低抑制劑劑量的聯(lián)合療法可能會產(chǎn)生更強勁的臨床反應(yīng)，尤其是當(dāng)針對導(dǎo)致 BET 抑制劑耐藥的途徑時。

此外，AZD5153 等雙功能抑制劑現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗（NCT03205176，臨床II期，2021-03-08），分子降解劑領(lǐng)域的快速進(jìn)展使得針對 PROTAC 的 BET 抑制劑也有望很快進(jìn)入臨床研究。

BET溴結(jié)構(gòu)域家族是非?；馃岬难邪l(fā)方向，特別是RBD4，以此開發(fā)了許多抑制劑。泛BET抑制劑的首次臨床數(shù)據(jù)顯示，劑量限制毒性、適度的抗腫瘤活性。除了開發(fā)更有效的抑制劑/降解劑，明確生物作用機制，未來還特別需要明確特異的臨床適應(yīng)癥和生物標(biāo)志物。

國際NUT癌注冊中心文獻(xiàn)匯總

中國NUT癌研究發(fā)展史

時間軸

二十一世紀(jì)一十年代

二十一世紀(jì)二十年代

循證醫(yī)學(xué)雜志循證評價（NUT癌系列）

中國NUT癌研究協(xié)作組

中國NUT癌研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在IASLC罕見腫瘤委員會的支持和幫助下，于2023年開始籌建，2024年成立，擁有112家成員單位，致力于發(fā)揮中國特色NUT癌的的各項研究（涵蓋發(fā)病機制探索、病理診斷方法探索、治療方案探索和耐藥機制探索）。其中，成立之初建立的數(shù)據(jù)庫為研究工作打下了堅實的基礎(chǔ)。回顧性數(shù)據(jù)庫錄入了2000-2024年的NUT癌數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步加深對NUT癌的研究，前瞻性數(shù)據(jù)庫于2024年底建成上線，內(nèi)容涵蓋人體各大器官（肺，鼻腔，腮腺，胰腺，骨，神經(jīng)系統(tǒng)，泌尿生殖系統(tǒng)，軟組織等）。目前啟動中國首個NUT癌真實世界研究。為與世界NUT癌研究接軌，ChARN協(xié)作組基于回顧性和前瞻性數(shù)據(jù)庫所發(fā)布中國NUT癌臨床診治狀況，以期與相應(yīng)高?；蜓芯克邪l(fā)探索發(fā)病機制，相應(yīng)診斷類企業(yè)研發(fā)探索診斷特異性標(biāo)志物，相應(yīng)藥企開展新藥臨床前開發(fā)及臨床研究，從而相應(yīng)提高患者的生存期，并于2025年發(fā)布國際首部《NUT癌臨床診療國際指南V1.0》（英文版）。

歷版ECLUNG NUT癌指南匯總第一版 NUT癌指南：2025版NUT癌臨床診療國際指南（第二屆中國胸部少見腫瘤研討會，2025.11.1）歷屆中國胸部少見腫瘤研討會匯總首屆中國胸部少見腫瘤研討會（2024.3.23）湖北武漢第二屆中國胸部少見腫瘤研討會（2025.11.1）貴州遵義

第三屆中國胸部少見腫瘤研討會（2026）湖南長沙

撫今追昔

近年來，各國陸續(xù)成立了相關(guān)的NUT癌專委會，美國創(chuàng)建了國際NUT中線癌登記處（NMC Registry），以記錄NUT癌患者的臨床、遺傳、病理特征和結(jié)果，涵蓋了1993年至今診斷的患者。同樣，在IASLC罕見腫瘤委員會的支持和幫助下，長三角肺癌協(xié)作組（Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group）專家委員會NUT癌學(xué)組于2024年9月16日正式成立，以收納全球各地的NUT癌患者，期望為患者提供最合適的治療以改善患者的預(yù)后。

2024年10月13日中國首個NUT癌真實世界研究正式啟動。

2025年1月5日中國NUT癌研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在第三屆鐘山肺癌論壇上成立。

2025年中國NUT癌研究協(xié)作組與IASLC罕見腫瘤委員會及國際NUT癌注冊中心聯(lián)合推出全球首部《NUT癌臨床診療國際指南V1.0》并在第二屆中國胸部少見腫瘤研討會上發(fā)布和解讀。

全球首部NUT癌臨床診療國際指南V1.0誕生史

當(dāng)前NUT癌患者存在發(fā)病年輕，疾病兇險，預(yù)后差，缺少有效藥物的局面，前期也發(fā)現(xiàn)BET抑制劑可能有一定效果，需要尋求合作方一起推動這一罕見但致死性的腫瘤，爭取早日為這個群體探索出有效的治療藥物。組建了覆蓋全國的NUT中線癌患者群，管理近200名患者。兩年間收治全國31省市431例患者，建成全球最大NUT癌臨床隊列數(shù)據(jù)庫（467例）及生物樣本庫，患者中位生存期較國際水平延長10個月?；谂R床實踐，牽頭制定全球首部NUT癌臨床診療指南V1.0，聯(lián)合17國141家機構(gòu)形成全球診療標(biāo)準(zhǔn)，確立我國在該領(lǐng)域的國際話語權(quán)。

2025年10月19日，中國NUT癌研究協(xié)作組揭牌儀式。

2025年11月1日，NUT癌國際診療指南發(fā)布暨全球首部NUT癌專著啟動儀式。

NUT癌

J Clin Oncol

J Clin OncolMidline carcinoma of children and young adults with NUT rearrangement（2004）

Cancer Discov

Cancer DiscovClinical response of carcinomas harboring the BRD4-NUT oncoprotein to the targeted bromodomain inhibitor OTX015/MK-8628（2016）

J Clin Oncol

J Clin OncolPhase Ib trial with birabresib, a small-molecule inhibitor of bromodomain and extraterminal proteins, in patients with selected advanced solid tumors（2018）

JNCI Cancer Spectr

JNCI Cancer SpectrAn anatomical site and genetic-based prognostic model for patients with nuclear protein in testis (NUT) midline carcinoma: analysis of 124 patients（2019）

JNCI Cancer Spectr

JNCI Cancer SpectrPhase 1 study of molibresib（GSK525762）, a bromodomain and extra-terminal domain protein inhibitor, in NUT carcinoma and other solid tumors（2020）

Br J Cancer

Br J CancerFirst-in-human phase 1 open label study of the BET inhibitor ODM-207 in patients with selected solid tumours（2020）

Br J Cancer

Br J CancerA phase 1 study of RO6870810, a novel bromodomain and extra-terminal protein inhibitor, in patients with NUT carcinoma, other solid tumours, or diffuse large B-cell lymphoma（2021）

Int J Cancer

Int J CancerSafety, pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical activity of molibresib for the treatment of nuclear protein in testis carcinoma and other cancers: results of a phase I/II open-label, dose escalation study（2021）

Cancers

CancersBMS-986158, a small molecule inhibitor of the bromodomain and extraterminal domain proteins, in patients with selected advanced solid tumors: results from a phase 1/2a trial（2022）

J Thorac Oncol

J Thorac OncolInitial chemotherapy for locally advanced and metastatic NUT carcinoma（2024）

ESMO Open

ESMO OpenFinal results from the phase Ia/Ib study of the novel bromodomain and extra-terminal domain inhibitor, BI 894999, in patients with advanced solid tumors or diffuse large B-cell lymphoma（2025）

中國（抗腫瘤）創(chuàng)新藥物發(fā)展史

中國臨床試驗40年

1.14家第一批臨床藥理基地的誕生

2.第一張新藥證書

3.青蒿素出海與中國GCP的誕生

4.中國GCP五君子

5.最早的監(jiān)查員

6.昆泰入華

7.“偉哥”臨床試驗和第一家中國本土CRO

8.中國臨床試驗行業(yè)1.0時代

9.新世紀(jì)，新GCP

10.黎明之前

11.藥物臨床試驗網(wǎng)的故事

12.上帝送給東方人的禮物

13.SMO的興起

14.機構(gòu)的演變

15.倫理委員會的探索

16.臨床試驗保險的中國之路

17.并購，還是被并購：十字路口的中國CRO

18.兩彈一星

19.中國臨床試驗行業(yè)2.0時代

21.生存，還是消亡：仿制藥一致性評價

22.一切為了創(chuàng)新藥

23.創(chuàng)新藥大爆發(fā)：從fast follow到license out

24.進(jìn)口藥注冊與國際多中心臨床試驗

25.17年的等待：GCP2020的誕生

26.信息化、數(shù)字化、智能化

27.以臨床價值為導(dǎo)向，以患者為中心

28.備案制下的機構(gòu)眾生相

29.中國臨床試驗行業(yè)3.0時代

30.飛越迷霧

腫瘤化療史

1.癌癥化療概念的提出與早期移植瘤模型開發(fā)（PART1）

2.第二次世界大戰(zhàn)和戰(zhàn)后時期

葉酸與葉酸拮抗劑的前世今生

抗生素研究與放線菌素D

二戰(zhàn)瘧疾研究與6-巰基嘌呤的合成

氮芥與環(huán)磷酰胺（PART2.1）

葉酸拮抗劑Folic Acid Antagonist（PART2.2）

放線菌D（PART2.3）

6-硫喹和6-巰基嘌呤（PART2.4）

3.20世紀(jì)50年代的悲觀情緒

20世紀(jì)50年代-悲觀中的希望

悲觀與希望（PART3.1）

悲觀與希望（PART3.2）

4.20世紀(jì)60年代的腫瘤學(xué)

走向治愈路之兒童白血病

走向治愈路之霍奇金病

走向治愈的荊棘之路

20世紀(jì)60年代的腫瘤學(xué)（PART4.1）

走向治愈路之兒童白血病（PART4.2）

走向治愈路之霍奇金?。≒ART4.3）

走向治愈的荊棘之路（PART4.4）

5.20世紀(jì)70年代-輔助治療的概念與臨床實踐

70年代輔助化療的提出

輔助治療的臨床實踐

20世紀(jì)70年代的時代背景（PART5.1）

輔助化療的提出與早期實踐（PART5.2）

費舍爾對輔助化療的貢獻(xiàn)（NSABP-B05）（PART5.3.1）

博納多納與CMF輔助化療（PART5.3.2）

CMF

vs

6.20世紀(jì)80年代腫瘤學(xué)主要進(jìn)展

20世紀(jì)80年代-新輔助化療概念的提出

20世紀(jì)80年代新輔助化療在乳腺癌實踐（1）

20世紀(jì)80年代新輔助化療在乳腺癌實踐（2）

20世紀(jì)80年代新輔助化療在乳腺癌實踐（3）

20世紀(jì)80年代新輔助化療在乳腺癌中的應(yīng)用（4）

7.二十世紀(jì)90年代腫瘤學(xué)進(jìn)展

90年代劑量密度化療概念的提出

從細(xì)胞增殖動力學(xué)假說到化療方案-SKIPPER模型

從細(xì)胞增殖動力學(xué)模型到化療方案——Gddie-Coldman假說

從細(xì)胞增殖動力學(xué)模型到化療方案——Norton-Simon假說

劑量密度方案在高危乳腺癌的臨床實踐

8.21世紀(jì)前10年腫瘤學(xué)與乳腺癌研究主要進(jìn)展

節(jié)拍化療概念的提出

節(jié)拍化療的理論依據(jù)

節(jié)拍化療在腫瘤臨床中的應(yīng)用

節(jié)拍化療在乳腺癌中的應(yīng)用

節(jié)拍化療概念的演變、應(yīng)用與挑戰(zhàn)

9.2010年至今腫瘤學(xué)的主要進(jìn)展概述（9.1）

腫瘤異質(zhì)性（9.1.1）

腫瘤微環(huán)境與治療策略進(jìn)展（9.1.1）

代謝重編程（9.1.1）

免疫編輯與腫瘤免疫學(xué)治療（9.1.1）從細(xì)胞周期到靶向周期化療藥物分類（9.2）歷史的回顧（9.2.1）2010年后新的化療藥物（9.2.2）21世紀(jì)腫瘤化療新趨勢（9.2.3）

時代開啟

1949年，FDA批準(zhǔn)首款化療藥物氮芥類藥物上市，標(biāo)志著化療時代的開啟。

1998年，FDA批準(zhǔn)HER2靶點抗體曲妥珠單抗上市；

2001年，小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市，標(biāo)志著靶向治療時代的到來。

2013年，CTLA-4抗體Yervoy上市；

2014年，PD-1抗體歐狄沃（Opdivo）的上市，拉開了免疫治療的大幕。

1、第一代的化療藥物

1943年氮芥被用于治療淋巴瘤成為近代腫瘤化療的開端，成為第一個里程碑。

1948年氨甲蝶呤出現(xiàn)，1955年長春花堿類用于臨床。

1957年環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶用于臨床，成為第二個里程牌。

2、第二代的化療藥物

1967年阿霉素出現(xiàn)，1969年順鉑被發(fā)現(xiàn)，并于1970年代進(jìn)入臨床，成為第三個里程碑。

3、第三代的化療藥物

1966年依托泊苷出現(xiàn)，1982年紫杉醇進(jìn)入臨床。

吉西他濱、多西他賽、伊利替康、奧沙利鉑相繼進(jìn)入臨床。

時間軸

中華博醫(yī)會（1886.10.6）

中華醫(yī)學(xué)會（1915.2.5）；中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會（1965.2.23）

全國腫瘤防治研究辦公室（1969.12.11）

中國抗癌協(xié)會（1984.4.28）

中國臨床腫瘤學(xué)會（1997.4.28）中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（2015.8.21成為一級協(xié)會）

中國胸部腫瘤協(xié)作組（2007.10）

長三角肺癌協(xié)作組（2019.12.22）

時間軸

中國腫瘤學(xué)科發(fā)展大事記

1958年：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院建院，同時，建立多學(xué)科綜合治療模式。

1959年：中國第一個腫瘤內(nèi)科創(chuàng)立。

1960年：腫瘤新藥臨床研發(fā)工作開始開展。

1962年：中國腫瘤新藥研究登上國際腫瘤學(xué)大會舞臺。

1997年：中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）成立。

1998年：國外腫瘤新藥開始在中國報批上市。

2005年：北京希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會成立。

2015年：CSCO成為國家一級學(xué)會。

2017年：我國正式加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺了中國創(chuàng)新藥史上最重要的44號文即《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側(cè)的改變，確實為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。