腸道黏膜長期被認為依賴幾類經(jīng)典防御體系抵御微生物入侵：物理屏障阻止病原穿透，免疫細胞識別并啟動炎癥反應(yīng)，抗菌肽等效應(yīng)分子直接殺滅入侵者。然而，越來越多證據(jù)表明，黏膜防御的關(guān)鍵并不止于“識別和清除”。在某些情況下，單純增強炎癥反應(yīng)或依賴廣譜抗菌肽，反而會加劇組織損傷，進一步削弱屏障修復(fù)能力。這一現(xiàn)象提示，腸道黏膜可能還存在尚未被系統(tǒng)認識的防御層級：是否有別于傳統(tǒng)免疫效應(yīng)分子的機制，能夠以更高效率、更低代價，直接限制病原體賴以生存的核心生理過程，從而對病原實施更為精準的干預(yù)？這一問題構(gòu)成了本研究試圖回答的核心科學(xué)命題。

早在 2021 年，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)潘文/曹丹團隊獨立鑒定出哺乳動物中第一個組氨酸N1位甲基轉(zhuǎn)移酶METTL9，推動了組氨酸甲基化功能研究的新方向（詳見BioArt報道：）。隨后，該團隊系統(tǒng)構(gòu)建了哺乳動物組氨酸甲基化的酶體系、底物譜及其生物學(xué)功能框架（

Protein & Cell

這一發(fā)現(xiàn)引出了一個關(guān)鍵問題：宿主是否進化出了一種不同于傳統(tǒng)免疫效應(yīng)分子的“催化型黏膜防御機制”？圍繞這一問題，潘文/曹丹團隊開展了系統(tǒng)研究。2025年12月17日，該團隊在Cell Host & Microbe在線發(fā)表題為“A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense” 的研究論文，首次揭示了一種由宿主分泌甲基化酶介導(dǎo)的跨界（cross-kingdom）抗真菌防御新模式。研究發(fā)現(xiàn)，在真菌感染條件下，腸上皮細胞可分泌 METTL9，并直接修飾真菌鋅攝取蛋白 PRA1。一旦 PRA1 被甲基化，其鋅結(jié)合能力顯著下降，從而切斷真菌獲取關(guān)鍵營養(yǎng)金屬離子的核心生理過程，抑制真菌在腸道內(nèi)的定植及系統(tǒng)性感染。

從分泌到防御：METTL9的發(fā)現(xiàn)與功能解析

研究者首先在體外腸道 explant 模型中發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌（

C. albicans

機制研究顯示，METTL9含有信號肽，可經(jīng)經(jīng)典分泌通路釋放至腸腔，其分泌過程由腸上皮對真菌成分的先天免疫感知所觸發(fā)。功能上，缺失或無法分泌 METTL9 的小鼠在真菌定植后表現(xiàn)出更高的菌負荷、更嚴重的屏障損傷，并更易發(fā)生系統(tǒng)性感染，表明腸上皮分泌的 METTL9 是限制真菌定植與擴散的重要防御因子。進一步研究揭示，METTL9 通過干預(yù)真菌對鋅這一關(guān)鍵營養(yǎng)離子的獲取發(fā)揮抗真菌作用。METTL9可直接修飾真菌鋅攝取蛋白PRA1，顯著削弱其鋅結(jié)合能力，從而抑制真菌生長與生存；這一效應(yīng)在體內(nèi)外模型中均得到驗證，并依賴于PRA1這一特定分子軸線。

在疾病相關(guān)性方面，研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病（IBD）患者結(jié)腸黏液中 METTL9 水平顯著下降，而 C. albicans 豐度升高，二者呈負相關(guān)。動物實驗進一步表明，外源補充重組 METTL9 蛋白可抑制真菌定植、改善腸屏障功能；同時，METTL9 對多種耐藥真菌同樣有效，但對缺乏 PRA1 的真菌無明顯作用，凸顯了其防御作用的分子特異性。

結(jié)論與啟示：一種催化型黏膜防御的新概念

綜上所述，本研究系統(tǒng)構(gòu)建出一個新的概念框架：腸道黏膜的防御并非僅依賴免疫細胞與肽類效應(yīng)分子，它還可通過分泌具有催化活性的修飾酶，在腸腔內(nèi)直接實施精準的化學(xué)干預(yù)，破壞病原體賴以生存的關(guān)鍵功能。與一次性消耗的抗菌分子不同，這種“催化型防御”以酶促反應(yīng)為核心，具有天然的效率優(yōu)勢——單個酶分子可多輪催化、反復(fù)利用，從而以較低的分泌負擔放大防御效應(yīng)，在感染與炎癥等高代謝壓力環(huán)境下尤為有利。與此同時，酶反應(yīng)依賴明確的底物識別，使其防御作用高度特異：相較于抗菌肽的廣譜殺傷，催化型防御可精準靶向病原體特有或高度依賴的分子，在有效抑制病原的同時，最大限度避免對共生微生物及宿主組織的非必要損傷。從進化角度看，這種以“精確化學(xué)反應(yīng)”而非“全面殺滅”為核心的防御策略，或代表宿主在長期宿主–微生物博弈中形成的一種高效、低消耗且生態(tài)友好的黏膜防御新層級。

本研究由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部及附屬第一醫(yī)院消化科等單位共同完成。潘文教授與曹丹副研究員為論文共同通訊作者；包紅副研究員與博士生楊陳為共同第一作者。中科大附一院張開光主任、陳思主任團隊提供了 IBD 臨床樣本支持；中科大生醫(yī)部朱書教授、姚雪彪教授在研究討論與實驗平臺方面給予了重要幫助。復(fù)旦大學(xué)黃廣華教授、同濟大學(xué)賈鑫明教授慷慨提供了白色念珠菌菌株支持。

文章鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.11.015

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！