重度抑郁癥（MDD）的特征之一是微生物-腸-腦軸上代謝譜的異常。膽汁酸（BAs）是一類由宿主和微生物共同調(diào)控的類固醇化合物，越來越多的研究表明抑郁模型中膽汁酸會出現(xiàn)失調(diào)。然而，在MDD患者中起關鍵調(diào)控作用的膽汁酸代謝物及其相關機制尚不明確。

2025年12月26日，東南大學袁勇貴教授、張學麗教授聯(lián)合中國藥科大學鄭嘯教授在Advanced Science發(fā)表：Taurocholic Acid Is Associated With Disturbed Functional Connectivity in the Hippocampus of Patients With Depression，揭示了牛磺膽酸與抑郁癥患者海馬功能連接紊亂相關。

本研究納入235名抑郁癥患者和232名健康對照，發(fā)現(xiàn)患者血清中?；悄懰幔═CA）顯著升高且抗抑郁治療可使其回落。將患者糞便菌群移植給小鼠后，小鼠海馬TCA累積并出現(xiàn)抑郁樣行為；直接補充TCA也抑制神經(jīng)發(fā)生、激活小膠質細胞并誘發(fā)抑郁行為，而S1PR2拮抗劑可逆轉這些效應。影像分析進一步顯示，患者血TCA水平與海馬功能連接密切相關。結果提示TCA既是抑郁癥潛在生物標志物，也是干預新靶點。

圖一 抑郁癥患者血清中?；悄懰崴缴?/p>

為探究MDD患者的代謝特征，作者從醫(yī)院收集了46名患者和48名健康對照的血清樣本（平均年齡42.8歲，女性占77%），通過非靶向代謝組學鑒定出265種代謝物。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

結果：

主成分分析顯示兩組代謝譜明顯分離，通路富集分析提示原發(fā)性膽汁酸合成是MDD中最顯著擾動的通路之一。在獨立隊列中進行靶向驗證發(fā)現(xiàn)，多種結合型初級膽汁酸（尤其是?；悄懰?，TCA）在MDD患者血清中顯著升高，而次級膽汁酸無明顯變化。進一步分析顯示，接受兩周抗抑郁治療后，患者抑郁癥狀顯著緩解（HAMD評分從27.35降至7.48），同時血清TCA水平特異性下降，其他膽汁酸則無此變化。研究結果均一致證實：MDD患者TCA升高，治療后回落。這些多中心、多方法的臨床證據(jù)表明，循環(huán)中的?；悄懰峥赡茉谌祟愐钟粜袨橹邪l(fā)揮功能性作用。

圖二 腸道菌群-膽汁酸軸驅動抑郁行為：牛磺膽酸的關鍵作用

鑒于膽汁酸代謝受腸道菌群調(diào)控，作者將MDD患者的糞便微生物群移植給小鼠。

結果：

受體小鼠表現(xiàn)出典型抑郁樣行為：懸尾不動時間延長、社交互動減少、曠場中心探索顯著下降。其血清代謝譜在MDD組與健康對照組間明顯分離，通路分析再次指向原發(fā)性膽汁酸合成異常。靶向檢測發(fā)現(xiàn)，盡管血清?；悄懰幔═CA）無顯著變化，但其在結腸和海馬中均持續(xù)升高。16S rRNA測序證實移植成功建立了患者特異的腸道菌群，功能預測顯示這些菌群的膽汁酸合成能力減弱。綜上，MDD患者菌群可導致受體小鼠腦內(nèi)TCA累積并誘發(fā)抑郁行為，進一步表明TCA與抑郁癥的因果關聯(lián)。

圖三 TCA可誘發(fā)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為

為直接評估TCA對抑郁樣行為的影響，作者在既往研究和預實驗的基礎上，對正常對照小鼠以及慢性社交挫敗應激誘導的抑郁模型小鼠給予TCA補充（200 mg/kg）并觀察其行為變化。

結果：

接受TCA補充的正常對照小鼠明顯表現(xiàn)出抑郁樣行為，表現(xiàn)為社交互動實驗中社交評分降低、曠場實驗中對中央?yún)^(qū)域的探索減少以及強迫游泳實驗中不動時間增加。然而，在一系列行為測試中，TCA補充并未進一步加重慢性社交挫敗應激小鼠的核心抑郁癥狀。既往研究表明，TCA可通過主動轉運機制穿過血腦屏障。與此一致，作者在小鼠海馬中檢測到了相關攝取和外排轉運蛋白的表達，進一步證實，口服TCA可顯著提高其在小鼠血清及海馬、下丘腦和前額葉皮層等腦區(qū)的濃度，提示TCA可在腦內(nèi)直接發(fā)揮作用。這些結果表明TCA能夠進入大腦，并誘發(fā)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。

圖四 S1PR2拮抗劑JTE-013可減弱TCA在小鼠中引起的行為效應

既往研究表明，TCA可通過激活鞘氨醇-1-磷酸受體2（S1PR2）促進神經(jīng)炎癥。作者證實S1pr2在多個腦區(qū)廣泛表達且TCA補充不改變其mRNA水平。為驗證S1PR2在TCA促抑郁效應中的作用，使用可穿透血腦屏障的拮抗劑JTE-013處理小鼠。

結果：

JTE-013本身不影響正常行為，但能顯著逆轉TCA誘導的抑郁樣表現(xiàn)，如改善曠場中心探索和社交互動。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，TCA處理顯著增加海馬Iba-1陽性小膠質細胞數(shù)量并呈現(xiàn)活化形態(tài)，而JTE-013可抑制這種神經(jīng)炎癥反應。此外，TCA明顯抑制海馬神經(jīng)發(fā)生（DCX+細胞減少），該效應也被JTE-013所緩解。綜上，TCA通過激活S1PR2引發(fā)小膠質細胞介導的神經(jīng)炎癥，進而損害神經(jīng)發(fā)生，最終導致抑郁樣行為。

綜上所述，通過整合臨床患者和小鼠模型的代謝組學、腦影像學及行為學數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)血清TCA可能作為一種新型抑郁癥生物標志物，部分原因在于其對海馬亞區(qū)功能連接的調(diào)控作用。小鼠與人類研究共同提示：通過促進TCA水解或阻斷S1PR2以降低其活性有望成為抑郁癥治療的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1002/advs.202508693

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創(chuàng)新實驗方案。產(chǎn)品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。