以 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ immune checkpoint inhibitors, ICIs ） 為代表的抗腫瘤免疫治療 已在多種腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效 ，但仍面臨耐藥的發(fā)生【1】。 現(xiàn)有研究認(rèn)為， 腫瘤代謝重編程 是 腫瘤細(xì)胞 抵抗免疫攻擊的重要方式，其中 膽固醇代謝異常不僅 促進(jìn) 腫瘤 細(xì)胞 生長(zhǎng)，還可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)【2】。 但免疫治療是否調(diào)控腫瘤 細(xì)胞 膽固醇代謝， 目前 尚不清楚。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心周鵬輝教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Immunology Research雜志發(fā)表了題為Immunotherapy Inhibits Tumor Cholesterol Synthesis via theIFN-γ-ΙRF1-SREBF2Axis的文章，深入研究了免疫治療是否以及如何調(diào)控腫瘤細(xì)胞膽固醇代謝。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療可以通過(guò)IFN-γ-ΙRF1-SREBF2軸抑制腫瘤細(xì)胞膽固醇合成，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

該團(tuán)隊(duì)首先通過(guò) RNA-seq 技術(shù)比較了接受和不接受免疫治療腫瘤組織中基因表達(dá) 水平的差異 。結(jié)果顯示，和代謝相關(guān)的信號(hào)通路得到了顯著富集，其中膽固醇代謝差異最為顯著。作者進(jìn)而 通過(guò)分析膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)水平以及檢測(cè)腫瘤組織膽固醇含量的方法，在多種小鼠腫瘤模型以及臨床樣本數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)一步證實(shí)了免疫治療抑制膽固醇合成的 結(jié)論。

為了進(jìn)一步明確免疫治療調(diào)控膽固醇合成的具體機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)細(xì)胞因子篩選的方法，明確了 IFNg 是免疫治療調(diào)控膽固醇合成的主要效應(yīng)因子。并通過(guò)分子生物學(xué)方法進(jìn)一步證實(shí) IFNg 通過(guò)下游 IRF1 ，在轉(zhuǎn)錄水平直接抑制負(fù)責(zé)膽固醇合成的重要轉(zhuǎn)錄因子 SREBF2 的表達(dá)，從而抑制膽固醇合成。

現(xiàn)有研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制 HMG-CoA 還原酶，減少膽固醇合成， 抑制腫瘤進(jìn)展【3】。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步思考，免疫治療抑制膽固醇合成的機(jī)制不同于他汀類(lèi)藥物，免疫治療能否進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞對(duì)他汀類(lèi)藥物的敏感性？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)基因編輯以及小分子抑制劑的方法抑制 SREBF2 的表達(dá)，并與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用。結(jié)果顯示，抑制 SREBF2 可以顯著增強(qiáng) 腫瘤細(xì)胞對(duì)他汀類(lèi)藥物的敏感性 ，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用 。此外，研究團(tuán)隊(duì)也通過(guò) CD8 T 細(xì)胞清除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種聯(lián)合作用直接作用于腫瘤細(xì)胞，而不是 T 細(xì)胞。

綜上所述，該研究揭示了免疫治療發(fā)揮抗腫瘤作用的新機(jī)制 ，并提出調(diào)控腫瘤代謝是提高免疫治療療效、克服免疫耐藥的有效策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-25-0242

周鵬輝教授長(zhǎng)期從事腫瘤免疫學(xué)和免疫治療轉(zhuǎn)化研究。通過(guò)揭示免疫系統(tǒng)和腫瘤互作模式，鑒定腫瘤特異性 T 細(xì)胞，并對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)性改造，建立高效的細(xì)胞治療新方法。研究成果發(fā)表于 Nature ， Cell ， Cell Research ， Cancer Research ， Caner Immunology Research 等雜志。其中 4 項(xiàng)研究成果開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。該課題組歡迎對(duì)腫瘤細(xì)胞治療感興趣的學(xué)生及博后加入。

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參考文獻(xiàn)

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2. Tsai CH, Chuang YM, Li X, Yu YR, Tzeng SF, Teoh ST, et al. Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion.Cell Metabolism.2023;35(1):118 133.e7.

3 . Kristoff TJ, Evans S, Nayi P, Abousaud M, Steuer C, Shin D, et al. 489?Statin drugs augment tumor response to anti-PD-1 immune check point blockade in head and neck cancer patients.Journal forImmunoTherapyof Cancer.2023;11(Suppl 1): A551.

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