題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型，也是全球女性癌癥相關死亡的首要原因。盡管手術是早期乳腺癌的主要治愈手段，但化療和放療對于降低復發(fā)風險至關重要。然而，化療和放療的耐藥性問題仍然是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，嚴重影響了患者的生存結局。

放療、化療是一把“雙刃劍”，這些細胞毒性療法在殺死腫瘤細胞的同時，也會觸發(fā)損傷相關分子模式（DAMP）的釋放，包括核蛋白、核酸和細胞因子等。DAMP一方面能增強癌癥治療效果，另一方面會促進免疫抑制微環(huán)境的形成，導致免疫功能障礙。

中性粒細胞胞外陷阱（NET），是一種由中性粒細胞釋放的、由解聚DNA和顆粒蛋白組成的網(wǎng)狀結構，其與感染、自身免疫疾病、腫瘤進展有關。NET相關DNA成分即為NET-DNA（一種DAMP分子）。目前，尚不清楚NET-DNA在化療和放療耐藥性中的作用。

2026年1月2日，中山大學宋爾衛(wèi)、楊林檳、聶蔓等研究人員在"The Journal of Clinical Investigation"（JCI）期刊上發(fā)表了一篇題為" Tumor-derived neutrophil extracellular trap–associated DNA impairs treatment efficacy in breast cancer via CCDC25-dependent epithelial-mesenchymal transition "的研究論文。

研究顯示，放療、化療是一把“雙刃劍”，在殺傷腫瘤細胞的同時，會意外增加腫瘤原發(fā)灶和轉移器官中NET-DNA的形成，NET-DNA不僅不能有效抗癌，反而會促進治療抵抗，從而導致疾病進展和轉移。

重要的是，研究團隊還提出了潛在的治療靶點，癌細胞膜上的一種蛋白質CCDC25，是NET-DNA驅動耐藥的關鍵，靶向CCDC25可顯著逆轉耐藥，增強化療、放療效果。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過單細胞測序、小鼠模型及大量臨床樣本分析，揭示了乳腺癌化療和放療治療抵抗的關鍵原因，并指明了潛在的治療靶點。

結果發(fā)現(xiàn)，化療和放療會顯著增加乳腺癌小鼠模型原發(fā)灶及轉移器官中NET-DNA的形成，臨床數(shù)據(jù)分析顯示，NET-DNA水平與患者治療耐藥相關，腫瘤組織中NET-DNA水平高的患者，總體生存期和無病生存期更短。

機制分析顯示，化療和放療在殺傷腫瘤細胞的同時，會釋放大量細胞碎片，這些碎片被腫瘤相關巨噬細胞吞噬后，激活巨噬細胞內的TLR4/NF-κB信號通路，促使巨噬細胞大量釋放細胞因子CXCL1/2和CFB，進而招募中性粒細胞，并誘導NET形成，最終削弱治療效果。

重要的是，研究團隊還發(fā)現(xiàn)了造成化療和放療治療抵抗的核心靶點：CCDC25。

具體來講，NET-DNA通過腫瘤細胞表面蛋白CCDC25與乳腺癌細胞結合，結合后會通過PKM2介導的STAT3磷酸化，誘導癌細胞發(fā)生上皮-間質轉化，使其具有更強的侵襲、轉移和抵抗化療放療的能力。

進一步臨床數(shù)據(jù)分析證實，在乳腺癌患者中，腫瘤組織中CCDC25高表達的患者，接受化療后的預后顯著更差。

圖：論文截圖

更為重要的是，研究團隊在動物模型中證實，從源頭上抑制NET-DNA形成，或靶向癌細胞膜上的CCDC25，均可顯著逆轉耐藥，抑制腫瘤生長和轉移，增強化療和放療效果。其中，靶向CCDC25效果最佳，不僅能精準阻斷耐藥，還能最大程度保留機體的抗腫瘤免疫功能。

研究指出，這項研究首次揭示了放化療誘導NET形成并促進乳腺癌耐藥的完整分子機制，明確了CCDC25作為潛在治療靶點的臨床價值，為開發(fā)針對化療和放療耐藥治療方案提供了理論依據(jù)。

綜上，結果表明，在現(xiàn)有化療、放療治療上，結合靶向CCDC25的療法，有望提高乳腺癌治療效果，具有巨大的臨床轉化潛力。

參考文獻：

https://doi.org/10.1172/JCI190557

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