膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種具有復(fù)雜腫瘤微環(huán)境（TME）的惡性腫瘤，其微環(huán)境以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSCs）為主導(dǎo)，并浸潤(rùn)有腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），且表現(xiàn)出異常的代謝通路。乳酸是一種關(guān)鍵的糖酵解代謝產(chǎn)物，可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；然而，其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微環(huán)境中的轉(zhuǎn)運(yùn)及乳酸化修飾機(jī)制尚不明確。

2026年1月6日，南京醫(yī)科大學(xué)汪秀星、張茜，錢旭，張軍霞和北卡羅來(lái)納大學(xué)Jeremy N. Rich共同通訊在Nature Cell Biology在線發(fā)表題為“Inhibiting macrophage-derived lactate transport restores cGAS–STING signalling and enhances antitumour immunity in glioblastoma”的研究論文。該研究揭示，乳酸通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（MCT4）–單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）軸從腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞提供乳酸，促進(jìn)其增殖，并誘導(dǎo)非同源末端連接修復(fù)蛋白KU70在賴氨酸317位點(diǎn)（K317）發(fā)生乳酸化修飾。

該修飾抑制了環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）–干擾素基因刺激蛋白（STING）信號(hào)通路，從而重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。在免疫健全的異種移植模型中，抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)或靶向KU70的乳酸化修飾，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，顯示出疊加的治療效果。本研究揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來(lái)源的乳酸及其介導(dǎo)的乳酸化修飾是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中調(diào)控免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)制，為開發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的聯(lián)合療法提供了新思路。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種具有快速侵襲和增殖能力的侵襲性原發(fā)性腦腫瘤，盡管手術(shù)和放化療技術(shù)有所進(jìn)展，其預(yù)后仍然較差。患者的平均生存期僅為14–16個(gè)月，5年生存率低于5%。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）是具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞亞群，包括自我更新、分化和成瘤能力。GSC固有的遺傳畸變通過(guò)促進(jìn)血管生成和免疫抑制來(lái)塑造腫瘤微環(huán)境（TME），從而驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展。

TME是一個(gè)支持腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的特化生態(tài)系統(tǒng)，包含腫瘤細(xì)胞、血管成分、免疫細(xì)胞群、細(xì)胞外基質(zhì)和可溶性因子。腫瘤細(xì)胞的異常代謝會(huì)觸發(fā)免疫細(xì)胞群的代謝重編程，從而形成免疫抑制環(huán)境，影響免疫治療的效果。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是TME中的主要免疫細(xì)胞群，并參與形成GBM的免疫抑制特征。然而，它們與腫瘤細(xì)胞之間的代謝相互作用仍未得到充分探索。

乳酸是腫瘤代謝中的一種代謝副產(chǎn)物，此前的Warburg效應(yīng)研究已證實(shí)了這一點(diǎn)。乳酸化修飾是一種由乳酸誘導(dǎo)的翻譯后修飾，它通過(guò)乳酰輔酶A將乳酸連接到蛋白質(zhì)上，從而調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)活性。作為一種信號(hào)代謝物，乳酸通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCTs）進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。由MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)的乳酸驅(qū)動(dòng)Snail介導(dǎo)的乳酸化，促進(jìn)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。MCT1和MCT2介導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞中乳酸的流出和流入，以維持穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)增殖。MCT4介導(dǎo)的乳酸分泌使巨噬細(xì)胞極化為促腫瘤表型，從而抑制T細(xì)胞功能并削弱抗癌治療。腫瘤來(lái)源的乳酸驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2表型極化；然而，免疫細(xì)胞通過(guò)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)塑造TME的具體作用仍不清楚。

乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑聯(lián)合PD-1抗體在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的治療效果（圖片源自Nature Cell Biology）

代謝重編程對(duì)維持基因組和表觀基因組穩(wěn)定性具有關(guān)鍵調(diào)控作用。DNA損傷修復(fù)對(duì)于維持基因組完整性至關(guān)重要，也是GSC放射抵抗性的基礎(chǔ)。DNA損傷修復(fù)包含一個(gè)復(fù)雜的多步驟級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中最具致死性的損傷——DNA雙鏈斷裂（DSBs）主要通過(guò)兩條不同的通路進(jìn)行修復(fù)：無(wú)誤的同源重組（HR）和快速但易出錯(cuò)的非同源末端連接（NHEJ）。乳酸化修飾通過(guò)乳酸化減數(shù)分裂重組蛋白11（MRE11）和Nijmegen斷裂綜合征蛋白1（NBS1）來(lái)調(diào)控基于HR的DNA修復(fù)，此過(guò)程反映DNA損傷。TME來(lái)源的乳酸在DNA修復(fù)中的確切作用仍有待闡明。

本研究證明，乳酸從TAMs向GSCs的轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)了GSC的增殖和NHEJ修復(fù)。機(jī)制上，TAM來(lái)源的乳酸誘導(dǎo)GSCs中KU70蛋白第317位賴氨酸發(fā)生乳酸化修飾，該修飾抑制了cGAS–I型干擾素信號(hào)通路，從而強(qiáng)化了免疫抑制性TME。作者的研究結(jié)果提示，乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和KU70乳酸化修飾是GBM免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01839-y