合子基因組激活（ZGA）失敗會(huì)導(dǎo)致發(fā)育停滯，并給女性生育能力帶來臨床挑戰(zhàn)。

2026年1月22日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院梁洪青、張丹團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)高紹榮院士以及浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院劉琬璐團(tuán)隊(duì)在Science在線發(fā)表題為“Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development”的研究論文，該研究觀察到，在八細(xì)胞階段停止發(fā)育的人類胚胎中，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒 MLT2A1 的表達(dá)出現(xiàn)了特定的下調(diào)。抑制 MLT2A1 的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育失敗以及 ZGA 基因表達(dá)的減少。

從機(jī)制上講，MLT2A1 會(huì)合成包含下游編碼序列和非編碼序列的嵌合轉(zhuǎn)錄本，主要包含異源逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子序列。這些多樣化的融合序列擴(kuò)大了 MLT2A1 RNA 對(duì)基因組的靶向范圍。然而，與異質(zhì)核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結(jié)合的共享 MLT2A1 序列會(huì)招募 RNA 聚合酶 II，促進(jìn) ZGA 基因的全局轉(zhuǎn)錄以及 MLT2A1 子家族的自我擴(kuò)增。因此，MLT2A1 嵌合 RNA 形成了一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同作用以促進(jìn)人類 ZGA 和早期胚胎發(fā)育。

在人類早期胚胎發(fā)育過程中，合子基因組激活（ZGA）是一個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，在此過程中胚胎會(huì)從自身的基因組啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程。這一過程需要對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行全局性的重新連接。ZGA 失效通常會(huì)導(dǎo)致發(fā)育停滯，這是導(dǎo)致不孕和妊娠失敗的一個(gè)重要因素。盡管對(duì)哺乳動(dòng)物 ZGA 模型的研究已經(jīng)確定了對(duì)于 ZGA 網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)編碼基因，但人類 ZGA 失效和早期妊娠失敗的原因仍不清楚，這可能反映了顯著的物種特異性調(diào)控差異。

MLT2A1 在ZGA形成過程中會(huì)得到特異性上調(diào)，而其缺失則與人類體外受精胚胎在 8C 階段的發(fā)育停滯有關(guān)。在人類胚胎和 8C 類似細(xì)胞中降低 MLT2A1 RNA 的含量會(huì)阻礙ZGA形成基因的表達(dá)，并阻止發(fā)育進(jìn)程。長讀長轉(zhuǎn)錄組分析顯示，大多數(shù) MLT2A1 副本通過與下游序列融合產(chǎn)生了多種嵌合轉(zhuǎn)錄本，包括編碼序列和非編碼序列，其中尤為突出的是與其他逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子亞家族融合。

文章模式圖（圖源自Science）

通過 RNA 純化進(jìn)行的染色質(zhì)分離表明，這些嵌合 RNA 的可變 3' 融合區(qū)域增加了 MLT2A1 的序列復(fù)雜性，從而擴(kuò)大了其靶向基因組的能力。另一方面，RNA 拉下結(jié)合與質(zhì)譜分析結(jié)合表明，這些嵌合 RNA 的保守 5' MLT2A1 區(qū)域與異質(zhì)核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結(jié)合，招募 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。MLT2A1 嵌合 RNA 的這種雙重策略確保了對(duì)廣泛譜系的ZGA形成基因的全局誘導(dǎo)。此外，通過將整個(gè) MLT2A1 子家族的敲除與單個(gè)拷貝的敲除進(jìn)行比較，該研究發(fā)現(xiàn) MLT2A1 子家族成員形成了一個(gè)自我擴(kuò)增、正反饋的環(huán)路，從而相互激活�？傮w而言，這些嵌合 RNA 通過ZGA協(xié)調(diào)了強(qiáng)大的、決定性的轉(zhuǎn)變，這對(duì)于確保早期人類胚胎發(fā)育至關(guān)重要。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)，源自 MLT2A1 的嵌合 RNA 是人類胚胎干細(xì)胞發(fā)育早期（ZGA）中協(xié)調(diào)全局轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。MLT2A1 RNA 的獨(dú)特特征使其能夠形成一個(gè)廣泛的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，專門用于驅(qū)動(dòng)定義 ZGA 的廣泛新生轉(zhuǎn)錄過程。此外，該研究結(jié)果表明，MLT2A1 RNA 有可能作為評(píng)估體外受精胚胎質(zhì)量以及監(jiān)測 ZGA 正常進(jìn)展的潛在替代指標(biāo)。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)生向陽泉（現(xiàn)為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博后）、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院錢羽力、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生李錚一、醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院王佳旭為文章的共同第一作者。這項(xiàng)工作獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、以及浙江省科技廳“領(lǐng)雁”項(xiàng)目的支持。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257