合子基因組激活（ZGA）失敗會導致發(fā)育停滯，并給女性生育能力帶來臨床挑戰(zhàn)。

2026年1月22日，浙江大學醫(yī)學院梁洪青、張丹團隊，聯(lián)合同濟大學高紹榮院士以及浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院劉琬璐團隊在Science在線發(fā)表題為“Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development”的研究論文，該研究觀察到，在八細胞階段停止發(fā)育的人類胚胎中，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒 MLT2A1 的表達出現(xiàn)了特定的下調(diào)。抑制 MLT2A1 的表達會導致胚胎發(fā)育失敗以及 ZGA 基因表達的減少。

從機制上講，MLT2A1 會合成包含下游編碼序列和非編碼序列的嵌合轉(zhuǎn)錄本，主要包含異源逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子序列。這些多樣化的融合序列擴大了 MLT2A1 RNA 對基因組的靶向范圍。然而，與異質(zhì)核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結(jié)合的共享 MLT2A1 序列會招募 RNA 聚合酶 II，促進 ZGA 基因的全局轉(zhuǎn)錄以及 MLT2A1 子家族的自我擴增。因此，MLT2A1 嵌合 RNA 形成了一個相互關聯(lián)的網(wǎng)絡，協(xié)同作用以促進人類 ZGA 和早期胚胎發(fā)育。

在人類早期胚胎發(fā)育過程中，合子基因組激活（ZGA）是一個至關重要的環(huán)節(jié)，在此過程中胚胎會從自身的基因組啟動轉(zhuǎn)錄過程。這一過程需要對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡進行全局性的重新連接。ZGA 失效通常會導致發(fā)育停滯，這是導致不孕和妊娠失敗的一個重要因素。盡管對哺乳動物 ZGA 模型的研究已經(jīng)確定了對于 ZGA 網(wǎng)絡至關重要的蛋白質(zhì)編碼基因，但人類 ZGA 失效和早期妊娠失敗的原因仍不清楚，這可能反映了顯著的物種特異性調(diào)控差異。

MLT2A1 在ZGA形成過程中會得到特異性上調(diào)，而其缺失則與人類體外受精胚胎在 8C 階段的發(fā)育停滯有關。在人類胚胎和 8C 類似細胞中降低 MLT2A1 RNA 的含量會阻礙ZGA形成基因的表達，并阻止發(fā)育進程。長讀長轉(zhuǎn)錄組分析顯示，大多數(shù) MLT2A1 副本通過與下游序列融合產(chǎn)生了多種嵌合轉(zhuǎn)錄本，包括編碼序列和非編碼序列，其中尤為突出的是與其他逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子亞家族融合。

文章模式圖（圖源自Science）

通過 RNA 純化進行的染色質(zhì)分離表明，這些嵌合 RNA 的可變 3' 融合區(qū)域增加了 MLT2A1 的序列復雜性，從而擴大了其靶向基因組的能力。另一方面，RNA 拉下結(jié)合與質(zhì)譜分析結(jié)合表明，這些嵌合 RNA 的保守 5' MLT2A1 區(qū)域與異質(zhì)核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結(jié)合，招募 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促進轉(zhuǎn)錄。MLT2A1 嵌合 RNA 的這種雙重策略確保了對廣泛譜系的ZGA形成基因的全局誘導。此外，通過將整個 MLT2A1 子家族的敲除與單個拷貝的敲除進行比較，該研究發(fā)現(xiàn) MLT2A1 子家族成員形成了一個自我擴增、正反饋的環(huán)路，從而相互激活?？傮w而言，這些嵌合 RNA 通過ZGA協(xié)調(diào)了強大的、決定性的轉(zhuǎn)變，這對于確保早期人類胚胎發(fā)育至關重要。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)，源自 MLT2A1 的嵌合 RNA 是人類胚胎干細胞發(fā)育早期（ZGA）中協(xié)調(diào)全局轉(zhuǎn)錄激活的關鍵調(diào)節(jié)因子。MLT2A1 RNA 的獨特特征使其能夠形成一個廣泛的調(diào)控網(wǎng)絡，專門用于驅(qū)動定義 ZGA 的廣泛新生轉(zhuǎn)錄過程。此外，該研究結(jié)果表明，MLT2A1 RNA 有可能作為評估體外受精胚胎質(zhì)量以及監(jiān)測 ZGA 正常進展的潛在替代指標。

浙江大學基礎醫(yī)學院博士畢業(yè)生向陽泉（現(xiàn)為浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博后）、浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院錢羽力、基礎醫(yī)學院博士生李錚一、醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院王佳旭為文章的共同第一作者。這項工作獲得了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、以及浙江省科技廳“領雁”項目的支持。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257