新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程耗時且成本高昂：從發(fā)現(xiàn)一款新藥到其上市，可能需要長達(dá)17年的時間，耗資超過20億美元。候選藥物的失敗率始終居高不下，進(jìn)入臨床試驗的新藥中只有10%最終獲得上市批準(zhǔn)，其中臨床 I 期和 II 期（評估安全性、耐受性、劑量、療效和副作用）淘汰率最高。

藥物再定位的方法旨在篩選已上市或已通過人體安全性評估的藥物，拓展這些藥物的適應(yīng)癥來為其他疾病提供治療選擇。其最重要的優(yōu)勢在于能更快地為亟需治療的患者提供有效療法。

與傳統(tǒng)的新藥發(fā)現(xiàn)方法相比，另一項不可忽視的優(yōu)勢在于，它能提高制藥公司上市新藥的投資回報率。采用藥物再定位方法可將成本降低至5億美元以下，這可以極大地降低公司研發(fā)（R&D）預(yù)算。

計算機(jī)模擬技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)

雖然過去成功的藥物再定位案例主要依賴于偶然發(fā)現(xiàn)，但現(xiàn)在藥物再定位更多的是方法論，并且主要由計算機(jī)模擬技術(shù)驅(qū)動。計算方法涵蓋分子對接、結(jié)合位點(diǎn)檢測、信號通路圖分析、遺傳關(guān)聯(lián)和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）。

科睿唯安藥物發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化科學(xué)（the Discovery and Translational Science，DTS）咨詢服務(wù)部的生物信息學(xué)顧問Ezequiel Anokian在最近的一次網(wǎng)絡(luò)研討會中介紹了這些方法體系，并重點(diǎn)聚焦快速發(fā)展的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)。

Anokian說： “從廣義上講，我們可以將基于機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物再定位方法分為四類：經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)、網(wǎng)絡(luò)分析法、矩陣分解模型和深度學(xué)習(xí)模型”�！捌渲校疃葘W(xué)習(xí)模型近年來備受青睞”。

• 經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)法基于觀測樣本（例如，藥物-疾病配對）和特征（藥物、靶點(diǎn)和疾病特性）的傳統(tǒng)訓(xùn)練模型，比如：隨機(jī)森林或支持向量機(jī)等。
• 網(wǎng)絡(luò)分析法對網(wǎng)絡(luò)（圖）結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)進(jìn)行操作，其中節(jié)點(diǎn)代表生物實體（例如：藥物、疾病或蛋白質(zhì)），邊緣代表實體之間的直接或間接連接。隨機(jī)游走算法即屬此類經(jīng)典方法。
• 矩陣分解模型通過將代表網(wǎng)絡(luò)的矩陣（例如，鄰接矩陣）分解為子矩陣，使這些子矩陣的乘積近似原矩陣，該過程可以填補(bǔ)/預(yù)測缺失的鏈接。矩陣分解算法廣泛用于社交網(wǎng)絡(luò)和推薦系統(tǒng)。
• 最后，深度學(xué)習(xí)模型由許多隱藏層組成，這些隱藏層可以學(xué)習(xí)輸入數(shù)據(jù)的抽象表示。編碼器-解碼器模型常用于藥物再定位：編碼器將靶點(diǎn)的氨基酸序列或化合物的SMILES編碼至嵌入空間，解碼器則預(yù)測輸入靶點(diǎn)和藥物之間的結(jié)合評分。

“計算藥物再定位的工具在很大程度上依賴于數(shù)據(jù)質(zhì)量和一致性，”Anokian解釋道�！霸诳祁Ｎò�，我們在適應(yīng)癥拓展和靶點(diǎn)識別流程中利用三個專有數(shù)據(jù)庫：Cortellis藥物早期研發(fā)情報數(shù)據(jù)庫TM用于提取疾病生物標(biāo)志物信息，MetaBase系統(tǒng)生物學(xué)內(nèi)容平臺TM用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用信息，以及OFF-X藥物安全信息平臺TM用于藥物安全性和不良事件信息。這些經(jīng)過人工整理和定期更新的數(shù)據(jù)庫是我們強(qiáng)大工作流程的主要支柱之一。”

此外，真實世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）可補(bǔ)充傳統(tǒng)的隨機(jī)對照試驗，具有速度更快、成本更低、納入標(biāo)準(zhǔn)更寬松、樣本量更大、隨訪期更長等額外優(yōu)勢。RWD可以極大地支持罕見病領(lǐng)域的藥物再定位。

監(jiān)管環(huán)境

在嘗試將現(xiàn)有藥物重新用于新適應(yīng)癥時，可以減輕一些監(jiān)管工作量。例如，通�？梢蕴^研究性新藥申請階段，因為已被證明對人體安全的藥物（即成功通過I期臨床試驗的藥物）通常會被優(yōu)先考慮納入藥物再定位評估流程。

“然而，藥物再定位在監(jiān)管領(lǐng)域面臨多重挑戰(zhàn)，”科睿唯安旗下DTS咨詢服務(wù)部高級生物信息學(xué)顧問Martí Bernardo-Faura指出�！袄�，在美國，美國食品藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）為已獲批藥物的新應(yīng)用提供為期3年的數(shù)據(jù)獨(dú)占期。大多數(shù)情況下，這3年時間不足以讓公司收回為藥物再定位所做的投資�！贝送�，超說明書使用再定位的仿制藥可能會進(jìn)一步使產(chǎn)品貶值。

隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥物再定位接受度的不斷提高，預(yù)計更簡化、約束更少的監(jiān)管路徑有望激勵研發(fā)團(tuán)隊在這一領(lǐng)域進(jìn)行投資。這對罕見病新療法的開發(fā)尤其重要，因為減少監(jiān)管負(fù)擔(dān)和提高投資回報或?qū)⒋龠M(jìn)罕見病和孤兒藥的研發(fā)計劃。

全新商業(yè)模式

在網(wǎng)絡(luò)研討會期間，Anokian和Bernardo-Faura指出，建立協(xié)作性的新商業(yè)模式可能是推動藥物再定位發(fā)展的關(guān)鍵�？祁Ｎò差I(lǐng)導(dǎo)著兩個基于訂閱的算法基準(zhǔn)測試聯(lián)盟（Algorithm Benchmarking，ABC）和藥物發(fā)現(xiàn)計算生物學(xué)聯(lián)盟（Computational Biology for Drug Discovery，CBDD），通過標(biāo)準(zhǔn)化評估并實施前沿通路和網(wǎng)絡(luò)分析算法，直接賦能藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者和創(chuàng)新者之間的合作是促進(jìn)和賦能藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的關(guān)鍵。以科睿唯安近期與美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展管理局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）的合作為例，雙方旨在通過藥物再定位，尋找老藥新用，治療氯氣或芥子氣損傷。

*內(nèi)容源自科睿唯安LSH欄目Blog