幾乎每個人都記不起3歲前的童年往事，這種“嬰兒期遺忘”是從老鼠到人類都存在的普遍現(xiàn)象——嬰幼兒時期大腦飛速發(fā)育、接收海量信息，卻難以留存情景記憶。

長期以來，這一現(xiàn)象的生物學(xué)機(jī)制一直是個謎。而發(fā)表在

PLOS Biology

“小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，堪稱大腦中的‘記憶管理者’?！?研究主要作者、美國哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心博士后Erika Stewart博士表示，“我們的研究明確了它們在嬰兒期遺忘中的核心作用，還暗示這種遺忘與日常及疾病中的其他遺忘形式可能共享機(jī)制?！?/p>

為破解嬰兒期遺忘的奧秘，研究團(tuán)隊以小鼠為模型展開探索。首先，他們通過情境恐懼條件反射（CFC）實驗發(fā)現(xiàn)，幼鼠在出生后17天（P17）接受恐懼訓(xùn)練后，記憶會隨時間逐漸消退——3天后（P20）仍能清晰回憶，5天后（P22）記憶減弱，8天后（P25）則完全遺忘，而成年小鼠的記憶能穩(wěn)定保留。

有趣的是，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和活性變化與記憶軌跡高度同步：在幼鼠記憶消退的關(guān)鍵期（P20到P25），海馬體齒狀回（DG）和杏仁核（AMG）區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞分支減少、絲狀長度縮短，吞噬活性標(biāo)志物CD68的表達(dá)也隨之變化，這暗示小膠質(zhì)細(xì)胞的動態(tài)活動與遺忘過程緊密相關(guān)。

為驗證因果關(guān)系，研究團(tuán)隊采用兩種方式抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性：一是通過飲水給予米諾環(huán)素（常用的小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑），二是注射特異性阻斷CX3CR1受體的JMS-17-2——CX3CR1是神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞溝通的關(guān)鍵信號通路。

結(jié)果令人驚喜：兩種處理都成功阻止了嬰兒期遺忘，幼鼠在P25仍能通過凍結(jié)行為清晰回憶起P17的恐懼經(jīng)歷，且這種記憶具有情境特異性，不會對新環(huán)境產(chǎn)生泛化恐懼。進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素處理顯著降低了小膠質(zhì)細(xì)胞中CD68的表達(dá)，證實其吞噬活性被抑制。

記憶的存儲依賴“印跡細(xì)胞”——即學(xué)習(xí)時激活的神經(jīng)元集群。研究團(tuán)隊利用 TRAP2-Ai32轉(zhuǎn)基因小鼠，用熒光標(biāo)簽永久標(biāo)記幼鼠學(xué)習(xí)時的印跡細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞被抑制后，印跡細(xì)胞的激活呈現(xiàn)區(qū)域特異性：海馬體齒狀回（DG）和后扣帶皮層（RSC）的印跡細(xì)胞激活無明顯變化，但杏仁核的基底外側(cè)核（BLA）和中央核（CeA）中，印跡細(xì)胞的數(shù)量更多、再激活率顯著提升。

更關(guān)鍵的是，3D重構(gòu)顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞與印跡細(xì)胞的直接接觸點減少，這種 “減少干擾” 可能讓印跡細(xì)胞更穩(wěn)定，從而促進(jìn)記憶保留。

此前研究發(fā)現(xiàn)，母體在胚胎12.5天（E12.5）接受聚肌胞苷酸（Poly (I:C)）誘導(dǎo)免疫激活（MIA）后，雄性后代不會出現(xiàn)嬰兒期遺忘，還表現(xiàn)出類似自閉癥的社交障礙和重復(fù)行為。

而本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，給這些MIA幼鼠從出生到P14早期注射米諾環(huán)素，不僅能恢復(fù)其嬰兒期遺忘能力，還能改善它們的社交偏好、減少重復(fù)埋大理石行為。

組織學(xué)分析顯示，MIA小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞CD68表達(dá)降低，吞噬活性受損，而米諾環(huán)素處理能逆轉(zhuǎn)這一表型，說明小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常是MIA后代記憶和行為異常的關(guān)鍵。

研究還揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控遺忘的潛在機(jī)制：一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育關(guān)鍵期通過突觸修剪清除多余突觸，這一過程對正常遺忘至關(guān)重要，抑制其活性會減少突觸修剪，讓記憶相關(guān)突觸得以保留；另一方面，米諾環(huán)素處理的幼鼠海馬體 DG 和 CA1 區(qū)域的神經(jīng)周網(wǎng)（PNNs）數(shù)量顯著減少，而 PNNs 的成熟與記憶穩(wěn)定性相關(guān)，其減少可能為記憶保留創(chuàng)造了條件。

此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可能通過CX3CR1信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，或通過干擾競爭印跡集群的激活來促進(jìn)遺忘。

“嬰兒期遺忘可能是人類最普遍的失憶形式，卻長期被忽視，因為我們都把它當(dāng)成理所當(dāng)然的生命事實?！?資深作者、都柏林三一大學(xué)Tomás Ryan教授補(bǔ)充道，“遺忘并非大腦的‘缺陷’，而是一種適應(yīng)性特性——小膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)控印跡細(xì)胞的存儲和表達(dá)，幫助大腦整理早期記憶。而能夠操控這一過程，讓我們得以重新思考童年學(xué)習(xí)與遺忘的運(yùn)作方式?！?/p>

值得注意的是，嬰兒期遺忘僅存在于“晚成”哺乳動物（如人類、小鼠），這類動物出生時脆弱、依賴照顧者，而“早成”哺乳動物（如豚鼠）出生即成熟，不會出現(xiàn)這種遺忘。研究人員推測，早期形成的記憶可能不夠可靠，小膠質(zhì)細(xì)胞主導(dǎo)的遺忘或許是一種保護(hù)機(jī)制，但具體的適應(yīng)性意義仍需進(jìn)一步探索。

這項研究不僅首次明確小膠質(zhì)細(xì)胞是嬰兒期遺忘的必需因素，還建立了小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)發(fā)育與記憶調(diào)控的關(guān)聯(lián)，為理解神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥）中的記憶異常提供了新視角。未來，深入解析小膠質(zhì)細(xì)胞與印跡細(xì)胞的相互作用，或能為干預(yù)記憶相關(guān)疾病、優(yōu)化早期學(xué)習(xí)策略提供新靶點。

參考資料：

[1]Erika Stewart et al, Microglial activity during postnatal development is required for infantile amnesia in mice, PLoS Biology (2026). DOI:10.1371/journal.pbio.3003538.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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