結(jié)直腸癌（CRC）是全球發(fā)病率與死亡率均位居前列的惡性腫瘤之一。盡管免疫治療已在多種癌癥類型中取得突破進展，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS-CRC）中療效依然有限，化療目前仍是其標準治療方案。然而，傳統(tǒng)化療面臨兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：一是藥物缺乏腫瘤靶向性，導致全身毒性反應(yīng)顯著而腫瘤局部藥物濃度不足；二是腫瘤免疫抑制微環(huán)境（尤其是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞）的存在，進一步削弱化療效果。

近些年來，中藥在腫瘤治療中的調(diào)節(jié)作用日益受到關(guān)注。尤其是中醫(yī)藥中蘊含的“扶正”思想，強調(diào)通過增強機體自身功能以抵御疾病，這與現(xiàn)代免疫治療中“恢復患者免疫系統(tǒng)功能以清除癌細胞”的核心機制高度契合。臨床實踐表明，扶正類中藥具有顯著的正向免疫調(diào)節(jié)功能，與化療聯(lián)用時可提升療效、改善預后。例如，枸杞子等扶正類中藥與奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥聯(lián)用，可以增強癌癥患者的免疫應(yīng)答，提高疾病緩解率，并降低復發(fā)風險。

南京中醫(yī)藥大學段嘉倫副教授長期聚焦于扶正類中藥枸杞子的免疫調(diào)節(jié)活性研究，前期已證實枸杞子主要活性成分枸杞子多糖可通過激活TLR4相關(guān)信號通路復極化巨噬細胞，將其從促癌的M2型重編程為抑癌的M1型（Int J Biol Macro. 2024; Biomed Pharmacother. 2024），并基于枸杞子多糖的佐劑活性開發(fā)了一種中藥腫瘤疫苗，用于激活細胞免疫、控制腫瘤進展，誘導產(chǎn)生長效免疫記憶（Carbohyd Polym. 2025）。

2026年1月7日，南中醫(yī)段嘉倫、包純潔、段金廒、韓欣等人在國際學術(shù)期刊Advanced Functional Materials（中科院一區(qū)，IF：19.0）期刊上在線發(fā)表了題為Lycium Barbarum Polysaccharide-based Hydrogel as a Novel Oral Colon-Targeted Drug Delivery System for Enhanced MSS-CRC Treatment by Macrophage Lipid Reprogramming的研究工作。研究創(chuàng)新性地提出以枸杞子多糖作為生物活性基質(zhì)，構(gòu)建了一種口服結(jié)腸靶向水凝膠遞藥系統(tǒng)，實現(xiàn)了化療藥物奧沙利鉑在結(jié)腸部位的可控緩釋，增強了藥物在腫瘤組織的富集，同時減少了藥物進入全身循環(huán)，從而顯著降低化療毒副作用。進一步的機制研究表明，枸杞子多糖可通過調(diào)控TLR4-IRF3-LXRα-Abca1/Abcg1信號軸，重編程腫瘤相關(guān)巨噬細胞的脂質(zhì)代謝，促進其向M1抗腫瘤表型極化，進而重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，增強化療敏感性。該工作為基于大分子多糖類物質(zhì)開發(fā)兼具生物學功能與遞藥能力的新型生物材料提供了新范式，也為結(jié)直腸癌化療的“增效減毒”提供了具有高轉(zhuǎn)化潛力的新策略。

1.枸杞多糖載藥凝膠的制備與表征

本研究按照前期建立的提取方法，從枸杞子中分離純化得到一種均一的枸杞多糖（LBP）并對其分子量、單糖組成進行鑒定，發(fā)現(xiàn)分離純化得到的LBP平均分子量為139.75kDa，且富含半乳糖醛酸。繼而研究者基于半乳糖醛酸與鈣離子交聯(lián)的原理，構(gòu)建了具有三維多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的枸杞多糖水凝膠（LBP gel）。該凝膠展現(xiàn)出優(yōu)異的流變學特性和強大的腸道黏附能力。隨后，研究者將一線化療藥物奧沙利鉑（Oxa） 裝載入凝膠中，成功制備了枸杞多糖載奧沙利鉑凝膠（Oxa@LBP gel）。系統(tǒng)表征證實，Oxa@LBP gel與LBP gel具有相似的理化性質(zhì)（圖1-2）。

圖1LBP gel的制備與表征及其腸道黏附性能的評價

圖2Oxa@LBP gel的制備與表征

2.枸杞多糖載藥凝膠的緩釋性能評價與藥物在腫瘤富集效應(yīng)評價

為了揭示Oxa和LBP從Oxa@LBP gel中在消化道中的釋放情況，研究通過電鏡及體外釋放實驗具體闡明了Oxa@LBP gel的釋藥機理：在胃中，Oxa@LBP gel凝膠網(wǎng)絡(luò)收縮，孔隙率減少，有效地保護Oxa不被胃通過。在小腸中，短時間的離子交換（Na+/K+與Ca2+）僅部分破壞了3D凝膠網(wǎng)絡(luò)，導致藥物從表面多糖鏈的末端初步釋放。在結(jié)腸中，長時間的離子交換（Na+/K+與Ca2+）導致大量藥物從Oxa@LBP gel中釋放。添加果膠酶或盲腸內(nèi)容物通過斷裂凝膠表面的側(cè)鏈糖苷鍵來加速Oxa的釋放。這種酶作用并沒有顯著地增加LBP的釋放，因為LBP從凝膠骨架中脫離還需要Na+/K+與Ca2+發(fā)生完全的離子交換（圖3）。

為驗證Oxa@LBP gel的結(jié)腸靶向與富集能力，研究團隊在原位結(jié)腸癌小鼠模型中開展了系統(tǒng)的體內(nèi)分布研究?；铙w熒光成像顯示，LBP能特異性蓄積于結(jié)腸腫瘤區(qū)域。組織病理學分析（H&E染色）表明，腫瘤組織伴有腸壁變薄及間質(zhì)增寬，該結(jié)構(gòu)可能有利于LBP凝膠的滲透與滯留。通過高效液相色譜定量檢測腫瘤組織中LBP特征性組分甘露糖的含量，發(fā)現(xiàn)Oxa@LBP gel組與LBP gel組腫瘤內(nèi)LBP含量分別為163.59±88.13 μg/g與187.1±64.62 μg/g，進一步通過免疫熒光染色直觀證實LBP在腫瘤部位的富集。此外，采用ICP-MS檢測組織鉑元素分布發(fā)現(xiàn)，口服Oxa@LBP gel可顯著提高腫瘤局部的藥物蓄積：與游離Oxa組相比，腫瘤組織中鉑的AUC值由6.21±0.26 μg提升至38.19±0.23 μg，增幅約6倍（圖4），清晰表明該遞藥系統(tǒng)具有優(yōu)異的腫瘤靶向性與富集能力。

圖3Oxa@LBP gel的緩釋性能評價

圖4Oxa@LBP gel促進LBP和Oxa在腫瘤組織中的蓄積

3.Oxa@LBP gel的抗腫瘤效應(yīng)與免疫微環(huán)境調(diào)控效應(yīng)探究

為評估Oxa@LBP gel在體內(nèi)的抗腫瘤療效，研究團隊在CT26-luc原位結(jié)直腸癌小鼠模型中進行了治療實驗。經(jīng)過5次口服給藥后，Oxa@LBP gel治療組表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制與生存期延長，效果優(yōu)于游離Oxa組及海藻酸鈉載藥凝膠對照組。TUNEL與Ki67染色進一步證實，該組腫瘤細胞凋亡增加、增殖受到明顯抑制（圖5）。

為探究該凝膠系統(tǒng)對腫瘤免疫微環(huán)境的影響，研究通過流式細胞術(shù)分析了腫瘤浸潤巨噬細胞表型。結(jié)果顯示，Oxa@LBP gel治療組中促炎M1型巨噬細胞（CD86?CD206?）比例上升至12.4%，而抑炎M2型（CD206?CD86?）占比下降至9.30%，表明其能有效推動巨噬細胞向抗腫瘤M1表型復極化。相比之下，海藻酸鈉載藥凝膠組對巨噬細胞表型調(diào)控作用較弱。值得注意的是，單獨使用LBP gel也表現(xiàn)出類似的免疫調(diào)節(jié)能力，提示LBP本身在逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境中具有重要作用。上述結(jié)果在免疫熒光染色中也得到一致驗證（圖6）。

圖5Oxa@LBP gel體內(nèi)抗結(jié)腸癌療效和安全性評價

圖6OXA@LBPgel對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的改善

4.枸杞多糖凝膠調(diào)控巨噬細胞脂質(zhì)代謝重編程的具體機制

為進一步研究枸杞多糖凝膠促進巨噬細胞復極化的具體機制，研究對LBP gel處理的BMDMs細胞進行了轉(zhuǎn)錄組測序。結(jié)果表明PBS和LBP gel處理組BMDMs中 lipid and atherosclerosis 信號通路存在103 個差異基因，這提示巨噬細胞復極過程可能伴隨著脂代謝的改變。脂質(zhì)代謝組學分析提示與膽固醇代謝相關(guān)的代謝物的表達水平發(fā)生了顯著變化，表明LBP gel處理的復極化BMDMs的膽固醇代謝發(fā)生了變化（圖7）。進一步，研究采用脂滴攝取實驗，基于流式細胞術(shù)及共聚焦技術(shù)分別對體內(nèi)外LBP gel處理的巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)水平進行檢測，結(jié)果表明：LBP gel處理后體內(nèi)外巨噬細胞均表現(xiàn)為膽固醇蓄積增多（圖8）。

圖7LBP gel影響巨噬細胞復極過程中的脂質(zhì)代謝重塑

為探究LBP凝膠影響膽固醇蓄積的機制，研究團隊首先通過轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析了膽固醇代謝相關(guān)通路，發(fā)現(xiàn)LBP凝膠處理顯著下調(diào)了巨噬細胞中膽固醇外流關(guān)鍵基因Abca1與Abcg1的表達，提示其可能通過抑制膽固醇外流促進胞內(nèi)蓄積（圖9）。

圖8體內(nèi)外水平驗證巨噬細胞膽固醇攝取情況

基于LXRα是調(diào)控Abca1/Abcg1重要上游因子的已知背景，研究進一步檢測發(fā)現(xiàn)LBP凝膠能降低LXRα的表達。結(jié)合文獻中TLR4激活可經(jīng)IRF3磷酸化抑制LXRα轉(zhuǎn)錄的報道，以及LBP已知的TLR4激活能力，研究推測LBP凝膠可能通過TLR4-IRF3軸抑制LXRα，進而下調(diào)Abca1/Abcg1。為驗證該通路，研究使用TLR4拮抗劑和IRF3抑制劑進行干預。結(jié)果顯示，阻斷TLR4或抑制IRF3磷酸化后，LBP凝膠對LXRα及Abca1/Abcg1的下調(diào)作用被取消，從而證實LBP凝膠通過TLR4-IRF3-LXRα信號軸調(diào)控膽固醇外流（圖9）。

圖9LBP gel激活TLR4-IRF3-LXRα-Abca1/Abcg1軸抑制膽固醇外排

本研究利用枸杞子多糖作為水凝膠基質(zhì)的功能材料，建立了一種新型的口服結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)，并通過巨噬細胞脂質(zhì)重編程實現(xiàn)了對MSS-CRC的增強型治療。此外，本研究還首次闡明了LBP通過激活TLR4-IRF3-LXRα-Abca1/Abcg1軸重編程巨噬細胞脂代謝促使其復極化的新機制。綜上所述，綜上所述，本研究不僅為開發(fā)兼具生物學功能與遞藥能力的大分子多糖遞送系統(tǒng)提供了新范式，也為實現(xiàn)結(jié)腸癌化療的“增效減毒”目標提供了具有高轉(zhuǎn)化潛力的新策略。

南京中醫(yī)藥大學包純潔副教授、段金廒教授、韓欣教授、段嘉倫副教授為該論文的共同通訊作者；南京中醫(yī)藥大學2023級研究生張杰、包純潔副教授為該論文的共同第一作者。南京中醫(yī)藥大學為第一通訊單位。該研究獲得了江蘇省自然科學基金（BK20240749，BK20230462）、國家自然科學基金（82405025，U21A20408，32471475）、國家中醫(yī)藥管理局高水平中醫(yī)藥重點學科建設(shè)項目（ZYYZDXK-2023083）、寧夏回族自治區(qū)中央引導地方科技發(fā)展專項（2024FRD05088）以及國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目（2025YFC3512200）等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202523769

作者簡介：

段嘉倫，南京中醫(yī)藥大學副教授，北京大學藥劑學博士。現(xiàn)任藥學院協(xié)同中心教工黨支部副書記，學術(shù)兼任中國植物學會藥用植物與植物藥專業(yè)委員會青年委員，Exploration、Food Medicine Homology、Journal of Future Foods、European Cells & Materials期刊青年編委/科學編輯。主要從事中藥多糖化學與生物學研究。主持國家重點研發(fā)計劃青年科學家項目（任務(wù)負責人）、國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金等項目6項。以第一/通訊作者在Bioactive Materials、Nano-Micro Letters、Advanced Drug Delivery Reviews、Advanced Functional Materials、Carbohydrate Polymers等國內(nèi)外高水平期刊發(fā)表論文15篇。申請并公開PCT國際發(fā)明專利1項，國家發(fā)明專利4項。先后榮獲江蘇省“雙創(chuàng)博士”人才、全國高校“百名研究生黨員標兵”等。指導學生榮獲優(yōu)秀本科畢業(yè)論文5篇，指導學生榮獲第十屆全國大學生生命科學競賽（科學探究類）國賽一等獎。

包純潔，副教授，碩士生研究生導師。北京大學藥劑學博士，南京中醫(yī)藥大學校C類特聘引進人才，中華中醫(yī)藥學會會員。長期聚焦于腫瘤靶向智能藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)及其抗腫瘤應(yīng)用研究，現(xiàn)主持江蘇省自然科學青年基金、江蘇省高等學校自然科學研究面上項目（A類資助）等，參與國家自然科基金面上項目2項。至今已以第一作者/通訊作者身份在Nano-Micro Letters、Bioactive Materials、Advanced Drug Delivery Reviews、Carbohydrate Polymers等高水平期刊發(fā)表SCI論文13篇。目前擔任Exploration、Science of Traditional Chinese Medicine、Journal of Future Foods等學術(shù)雜志科學編輯/青年編委，擔任Advanced Drug Delivery Reviews等國際學術(shù)期刊的審稿人。

段金廒，南京中醫(yī)藥大學藥學院，二級教授，博士研究生導師，國際歐亞科學院院士。全國先進工作者，全國優(yōu)秀科技工作者，全國中醫(yī)藥杰出貢獻獎獲得者，入選全國首屆“岐黃學者”中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才工程，帶領(lǐng)團隊入選第二批“全國高校黃大年式教師團隊”，享受國務(wù)院政府特殊津貼。長期致力于中藥資源化學與資源循環(huán)利用、中藥功效物質(zhì)與配伍關(guān)系研究的科技創(chuàng)新及學科建設(shè)工作。先后主持國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）、國家科技支撐計劃等國家級項目30余項；以第一/通訊作者發(fā)表學術(shù)論文680余篇，SCI收錄330余篇。已獲授權(quán)專利180余項。研制中藥新藥、新藥材及功能性產(chǎn)品28個。作為第一受獎人榮獲國家科技進步二等獎3項、部省級科技一等獎7項。

韓欣，南京中醫(yī)藥大學教授，博導，中藥制藥過程控制與智能制造技術(shù)全國重點實驗室PI，醫(yī)學院生化系主任，研究生院院長助理，江蘇省重點學科生物學帶頭人和生物學碩士點負責人。中山大學生化與分子生物學博士，在美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心、康奈爾大學附屬METHODIST研究所等海外頂尖學術(shù)科研機構(gòu)從事7年微流控芯片技術(shù)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學醫(yī)工交叉領(lǐng)域研究。先后入選江蘇省特聘教授（2018），江蘇省“雙創(chuàng)團隊”核心成員（2020），“十四五”江蘇省重點學科生物學帶頭人（2022-2025），江蘇省優(yōu)秀碩士學位論文指導老師（2023，2024）。擔任Exploration （IF:22.5）promotion editor和青年編委，APSB（IF:14.6）青年編委，Pharmaceutical Science Advances青年編委等；擔任南京市建鄴區(qū)歐美同學會二屆理事會常務(wù)理事，南京歐美同學會會員，中華中醫(yī)藥學會老年病分會委員，中國生物醫(yī)學工程學會類器官與器官芯片分會委員，中國毒理學會類器官與器官芯片專委會委員，江蘇省中醫(yī)藥學會中醫(yī)康復專委會委員，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學會病理學專業(yè)委員會委員等；擔任國自然面上和青年項目、教育部高等教育司國家級項目、上海市科技獎勵和自然科學基金項目、教育部學位中心博士/碩士學位論文等評審專家等；擔任Nature Communications, Science Advances, Cell Biomaterials, JACS, Exploration, Interdisciplinary Materials 等國際學術(shù)雜志審稿人。

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