胰腺癌素有“癌王”之稱，其兇險不僅在于其發(fā)病隱匿、惡性程度高，更在于對多種治療，包括免疫治療的頑固抵抗。為何本應(yīng)沖鋒陷陣的免疫細(xì)胞會在胰腺癌面前“束手就擒”？這背后是否存在一個我們尚未知曉的“叛變”機(jī)制？

近日，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺中心郝繼輝教授與周天興副研究員團(tuán)隊(duì)在國際消化領(lǐng)域期刊Gut發(fā)表了題為：Trogocytosis-orchestrated CLDN18.2-“dressed” CD8+ T cells drive pancreatic cancer progression via glucose metabolic reprogramming-induced cytotoxicity debilitation and systematic immune senescence cascade的研究，揭示了這一現(xiàn)象背后的驚人機(jī)制：腫瘤細(xì)胞竟能通過“胞啃”作用，將自身的CLDN18.2蛋白像“盔甲”一樣轉(zhuǎn)移到CD8+T細(xì)胞表面，從而“策反”本應(yīng)殺傷腫瘤的免疫主力軍，導(dǎo)致治療抵抗與腫瘤進(jìn)展。

這一“偷天換日”的伎倆，是通過一種名為“胞啃作用”的細(xì)胞間作用完成的。簡單來說，當(dāng)免疫T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞近距離接觸時，腫瘤細(xì)胞膜的一小部分連同其表面的CLDN18.2蛋白，會被轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞膜上。于是，奮勇殺敵的“戰(zhàn)士”莫名披上了敵人的“盔甲”。研究發(fā)現(xiàn)，這些 “穿上CLDN18.2盔甲”的CD8+T細(xì)胞 在患者腫瘤組織和外周血中顯著存在，且與極差的預(yù)后和免疫治療耐藥密切相關(guān)。

一旦披上這層“盔甲”，T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力便大打折扣。其內(nèi)部的β-catenin信號通路被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝（糖酵解）嚴(yán)重受損，增殖、活化和殺傷功能全面下降。更值得注意的是，這些被“策反”的T細(xì)胞還會借助CXCL12/CXCR4軸，特異性地“歸巢”至骨髓，并通過分泌IL-1α，擾亂正常的造血系統(tǒng)，推動骨髓偏向性地產(chǎn)生更多免疫抑制性髓系細(xì)胞，引發(fā)全身性的“免疫衰老”，從而在整體上削弱機(jī)體的抗腫瘤免疫防線。這一發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性解釋了為何胰腺癌的免疫治療常常效果不佳。它首次揭示了腫瘤源性CLDN18.2可以作為一種“可轉(zhuǎn)移的免疫抑制分子”，直接瓦解攻擊它的免疫力量?；谶@一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性阻斷CLDN18.2與β-catenin結(jié)合，可有效解除CLDN18.2“盔甲”對T細(xì)胞功能的抑制，恢復(fù)其代謝與殺傷能力，并增敏胰腺癌CAR-T及抗PD-1治療療效。

該研究系統(tǒng)闡釋了CLDN18.2作為一種可轉(zhuǎn)移的“免疫檢查點(diǎn)”，在胰腺癌微環(huán)境中驅(qū)動免疫抑制和全身性免疫失調(diào)的雙重作用，不僅為胰腺癌的免疫治療耐藥提供了全新解釋，也為通過干預(yù)“胞啃”過程或解除T細(xì)胞功能抑制來提升免疫治療效果，提供了新的理論依據(jù)和極具轉(zhuǎn)化潛力的策略。

實(shí)際上，該工作是其團(tuán)隊(duì)近幾年圍繞胰腺癌CLDN18.2靶向治療系列工作中的重要一環(huán)，郝繼輝/周天興團(tuán)隊(duì)于2024年首次發(fā)現(xiàn)CLDN18.2/CD3雙特異性抗體的Fc段可以結(jié)合腫瘤微環(huán)境中CAF表面的FCGRI/CD64受體，驅(qū)動CAF的激活和胰腺癌纖維化，進(jìn)一步促進(jìn)CLDN18.2/CD3雙特異性抗體的藥物遞送和獲得性耐藥（Gut, PMID: 39187291）。而本次工作則為改善胰腺癌中CLDN18.2-CAR-T細(xì)胞治療療效提供了理論依據(jù)。

本研究示意圖：腫瘤細(xì)胞可通過ALCAM-CD6介導(dǎo)的胞啃作用，將膜上的CLDN18.2轉(zhuǎn)移至CD8? T細(xì)胞，該過程通過β-catenin依賴的葡萄糖代謝重編程削弱了T細(xì)胞的殺傷功能。此外，這些“穿上”CLDN18.2的CD8? T細(xì)胞能沿CXCL12-CXCR4軸特異性“歸巢”至骨髓，促進(jìn)IL-1α驅(qū)動的髓系偏態(tài)造血，從而顯著誘發(fā)全身性免疫衰老。最后，通過抑制肽打斷CLDN18.2與β-catenin之間的相互作用，可恢復(fù)T細(xì)胞的代謝功能，并與PD-1阻斷療法協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫。這些發(fā)現(xiàn)表明，CLDN18.2是CD8? T細(xì)胞中一種潛在的可轉(zhuǎn)移免疫檢查點(diǎn)分子，并為克服胰腺癌免疫治療耐藥提供了新策略。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授和周天興副研究員為論文共同通訊作者；周天興副研究員、博士研究生閆璟瑞、碩士研究生張禹為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/10/gutjnl-2025-335790

制版人：十一

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