腫瘤轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境的特征和類型與免疫治療的效果密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞可通過內(nèi)在遺傳改變重塑特定的免疫微環(huán)境，建立免疫屏障，從而限制免疫治療的效果【1,2】。然而，傳統(tǒng)腫瘤免疫篩選方法通常依賴組織消化，導(dǎo)致微環(huán)境空間信息的丟失【3】。目前，對于“腫瘤內(nèi)在遺傳改變?nèi)绾嗡茉焯囟庖呶h(huán)境并最終決定免疫治療應(yīng)答”的系統(tǒng)性認(rèn)識仍然有限，相關(guān)研究手段亦亟待完善。

為了解決這一問題，2026年2月11日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王廣川/陳洛南團(tuán)隊及廣州國家實(shí)驗(yàn)室的景乃禾團(tuán)隊在Cell上發(fā)表了文章CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response，建立一種新型微環(huán)境空間擾動篩選平臺——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）。該平臺整合了CRISPR篩選、轉(zhuǎn)移腫瘤灶的激光顯微切割（LCM），并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、去卷積分析及免疫熒光檢測，實(shí)現(xiàn)對轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性空間解析。本研究不僅系統(tǒng)揭示了腫瘤內(nèi)在突變與肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)及免疫治療應(yīng)答之間的因果聯(lián)系，還鑒定出重塑轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境來提升T細(xì)胞浸潤及治療療效的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

借助CLIM-TIME平臺，研究人員對391種常見抑癌基因缺失所形成的肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了系統(tǒng)分析，涵蓋轉(zhuǎn)錄組特征、免疫細(xì)胞空間分布、免疫逃逸能力以及T細(xì)胞治療應(yīng)答等多個維度。研究團(tuán)隊將文庫基因驅(qū)動形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境劃分為七種類型。進(jìn)一步分析揭示了不同微環(huán)境類型的轉(zhuǎn)錄組特征。綜合分析表明，對T細(xì)胞治療耐受的轉(zhuǎn)移瘤主要呈現(xiàn)兩類微環(huán)境特征：“髓系細(xì)胞富集且T細(xì)胞排斥型（T-IE/M-II）”和“免疫荒漠型”。其中，T-IE/M-II型微環(huán)境顯著富集膠原相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）重塑通路以及細(xì)胞黏著斑激酶（FAK）等信號通路。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路中多個抑癌基因的缺失突變傾向于誘導(dǎo)形成T-IE/M-II的轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境，并導(dǎo)致T細(xì)胞治療耐藥。以Nf2缺失為代表的機(jī)制研究顯示，此類轉(zhuǎn)移灶中T細(xì)胞浸潤顯著減少，而髓系細(xì)胞浸潤明顯增加，并伴隨膠原沉積增強(qiáng)。分子機(jī)制層面，Nf2缺失的腫瘤細(xì)胞不僅自身上調(diào)包括膠原交聯(lián)酶LOXL2在內(nèi)的一系列ECM相關(guān)基因的表達(dá)，還進(jìn)一步重塑微環(huán)境，誘導(dǎo)募集的髓系細(xì)胞中ECM相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)，并呈現(xiàn)“M2”免疫抑制特征，從而共同促進(jìn)T細(xì)胞排斥和功能耗竭。

臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步表明，LOXL2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移瘤患者T細(xì)胞浸潤水平顯著降低，且對免疫治療反應(yīng)不佳。敲除LOXL2或突變其酶活性位點(diǎn)，會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶中膠原沉積降低，髓系浸潤減少而T細(xì)胞浸潤增加，使“T細(xì)胞抵抗”型轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橹委燀憫?yīng)型。在多種小鼠及人源轉(zhuǎn)移瘤模型中，靶向敲除或小分子抑制LOXL2均顯著提升了TCR-T和CAR-T細(xì)胞治療的療效。

該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了新的技術(shù)平臺。此外，基于上述因果框架，團(tuán)隊還利用機(jī)器學(xué)習(xí)找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，構(gòu)建了更加精準(zhǔn)免疫治療應(yīng)答預(yù)測模型。相關(guān)發(fā)現(xiàn)為克服轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥、開發(fā)新型干預(yù)策略和治療靶點(diǎn)提供了重要理論依據(jù)。

圖：TIME subtypes based on immunofluorescence and mRNA-deconvolution

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01491-6

參考文獻(xiàn)：

1. Joyce, J.A., and Fearon, D.T. (2015). T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science 348, 74–80. https://doi.org/10.1126/science.aaa6204.

2. Galon, J., and Bruni, D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat. Rev. Drug Discov. 18, 197–218. https://doi.org/10.1038/s41573-018-0007-y.

3. Wang, G., Chow, R.D., Zhu, L., Bai, Z., Ye, L., Zhang, F., Renauer, P.A., Dong, M.B., Dai, X., Zhang, X., et al. (2020). CRISPR-GEMM pooled mutagenic screening identifies KMT2D as a major modulator of immune checkpoint blockade. Cancer Discov. 10, 1912–1933. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-1448.

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