近日，國際學(xué)術(shù)期刊EMBO Reports在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院張雷/金蘊韻團隊的最新研究成果VGLL4 modulates Paneth cells and sustains intestinal homeostasis。該研究揭示了VGLL4調(diào)控潘氏細胞分化和功能的分子機制，明確了其在腸道穩(wěn)態(tài)維持中的關(guān)鍵作用。

腸道是動物體內(nèi)最大的消化吸收器官，與外界食物、水分 等 進行 著頻繁的 物質(zhì)和營養(yǎng)交換。由于 需要 頻繁接觸外界刺激，腸上皮是體內(nèi)自我更新最 為 活躍的組織，約 3-5 天更新一次。 在飛速的自我更新 過程 中 ， 維持腸道 的 穩(wěn)態(tài) 至關(guān)重要 —— 一旦穩(wěn)態(tài)失衡，將誘發(fā)炎癥性腸病、腸癌等多種疾病。 潘氏細胞是腸上皮中一類特殊的上皮細胞，位于隱窩基部， 與干細胞 間隔排列 ， 可 通過分泌生長因子以及 Wnt 信號 等為干細胞提供干性維持微環(huán)境 ； 另一方面，潘氏細胞 內(nèi)部存在 大量 富含天然抗菌肽的囊泡 ， 能夠 通過 調(diào)節(jié) 抗菌肽向腸腔中的釋放 ， 進而調(diào)控腸道天然免疫微環(huán)境。 因此， 潘氏細胞在 腸道穩(wěn)態(tài)的 維持中 具有重要的 生理 功能 。

VGLL4 是 Hippo 信號通路下游效應(yīng)蛋白 YAP 的負調(diào)控因子，可通過競爭結(jié)合 TEAD 轉(zhuǎn)錄因子 ， 抑制 YAP 下游基因表達。上海交通大學(xué)張雷團隊長期致力于 VGLL4 的功能研究，前期已證實其在 抑制 腫瘤發(fā)生發(fā)展 ， 以及多種組織 器官 的 發(fā)育 和再生 過程中發(fā)揮 著 關(guān)鍵調(diào)控作用。

研究發(fā)現(xiàn)， VGLL4 特異性定位于腸道隱窩的祖細胞、干細胞及潘氏細胞中。在輻射照射和 DSS 誘導(dǎo)的腸損傷模型中， VGLL4 表達呈現(xiàn)動態(tài)變化： 急性 損傷期表達下調(diào)，修復(fù)期表達上調(diào) ， 提示其可能參與腸道穩(wěn)態(tài)維持與損傷修復(fù)過程。腸道上皮特異性 VGLL4 敲除小鼠 的 表型 分析顯示，生理狀態(tài)下， VGLL4 缺失小鼠 腸道 無明顯異常；但功能實驗證實， VGLL4 缺失會導(dǎo)致小鼠小腸隱窩體外類器官形成能力減弱，且輻照損傷后的修復(fù)能力顯著下降。在 DSS 誘導(dǎo)的腸道損傷模型中，腸上皮特異性敲除 VGLL4 的小鼠表現(xiàn)出更嚴重的體重減輕、結(jié)腸縮短及組織炎性浸潤，充分證明 VGLL4 缺失會損害腸道損傷修復(fù)功能。

進一步研究表明， VGLL4 缺失會特異性導(dǎo)致小腸潘氏細胞數(shù)目減少，且潘氏細胞為干細胞提供 干性 微環(huán)境的功能受損。具體而言， VGLL4 通過雙重作用調(diào)控潘氏細胞的分化與功能：一方面， VGLL4 與 TEAD4 蛋白結(jié)合后，進一步 結(jié)合 ATOH1 轉(zhuǎn)錄因子形成 VGLL4-TEAD4-ATOH1 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，該復(fù)合物 可 直接結(jié)合潘氏細胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 GFI1 的基因啟動子區(qū)，促進 GFI1 表達，進而推動潘氏細胞分化；另一方面， VGLL4 通過形成 VGLL4-TEAD4-TCF4 復(fù)合物，促進潘氏細胞防御素等相關(guān)基因的表達，調(diào)控腸道微生物組成，維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。 VGLL4 缺失引發(fā)潘氏細胞數(shù)目減少及功能缺陷，最終導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)失衡和上皮損傷修復(fù)能力下降（圖一）。

圖 1. VGLL4 調(diào)控潘氏細胞分化和功能模式圖

該研究系統(tǒng)闡明了 VGLL4 在腸道穩(wěn)態(tài)維持中的核心作用，首次揭示其調(diào)控潘氏細胞分化和功能 的分子機制，解析其在 維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài) 中的重要功能 ，是 VGLL4 功能研究領(lǐng)域的又一重要突破。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對腸道穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，也為炎癥性腸病等腸道穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病的治療提供了新的理論依據(jù)和潛在治療靶點。

中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心張顥恩博士和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王作云研究員為共同第一作者，上海交通大學(xué)張雷教授和金蘊韻副研究員為共同通訊作者。 該項研究得到上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院的大力支持。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00699-3

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