撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過(guò)度堆積的過(guò)氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。

近年來(lái)的研究表明，鐵死亡在癌癥等多種疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發(fā)揮中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用。因此，鐵死亡正在成為是一種極具前景的抗癌新策略。

經(jīng)典鐵死亡通常由誘導(dǎo)劑（例如 erastin 和 RSL-3）或 GPX-4 缺失所觸發(fā)，然而，鐵死亡在體內(nèi)的自然發(fā)生無(wú)需這些觸發(fā)因素，其中的機(jī)制一直不清楚。

2026 年 2 月 19 日，哥倫比亞大學(xué)顧偉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合匹茨堡大學(xué)Valerian E.Kagan團(tuán)隊(duì)（顧偉實(shí)驗(yàn)室博士后夏章傳為論文第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A GPX1-OSBPL8 axis mediates noncanonical in vivo ferroptosis and cancer growth suppression 的研究論文【1】。

該研究揭示了GPX1-OSBPL8信號(hào)軸介導(dǎo)的體內(nèi)非經(jīng)典鐵死亡及癌癥生長(zhǎng)抑制，從而發(fā)現(xiàn)并闡明了一條不依賴于外源性誘導(dǎo)劑（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非經(jīng)典鐵死亡通路”。這條通路是p53介導(dǎo)的天然腫瘤抑制機(jī)制的一部分，由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的磷脂酸（PA）過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)，通過(guò)抑制GPX1-OSBPL8 信號(hào)軸，能夠有效觸發(fā)鐵死亡并抑制腫瘤生長(zhǎng)，從而為癌癥治療開(kāi)辟了新道路。

早在 2015 年，顧偉團(tuán)隊(duì)就在Nature期刊發(fā)表論文，首次揭示了p53可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡從而抑制腫瘤發(fā)展【2】。

基于上述證據(jù)，顧偉團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了一種由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的磷脂酸（PA）過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的體內(nèi)非經(jīng)典鐵死亡，其發(fā)生無(wú)需誘導(dǎo)劑。

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)并闡明了一條不依賴于外源性誘導(dǎo)劑（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非經(jīng)典鐵死亡通路”。這條通路是p53 介導(dǎo)的天然腫瘤抑制機(jī)制的一部分，由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的磷脂酸（PA）過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)。

新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控軸：GPX1-OSBPL8GPX1：傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一個(gè)細(xì)胞質(zhì)中的抗氧化酶，而該研究將GPX1重新定義為非經(jīng)典鐵死亡的關(guān)鍵抑制因子。它的功能是直接還原被氧化的磷脂酸（PA），從而阻止鐵死亡的執(zhí)行。OSBPL8：這是一個(gè)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜上的氧固醇結(jié)合蛋白。它扮演著“支架”或“招募者”的角色，將 GPX1招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，使其能夠接觸到并修復(fù)被氧化的磷脂酸。
鐵死亡發(fā)生的新場(chǎng)所：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)該研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞死亡之前，活性氧（ROS）驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過(guò)氧化首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上積累。這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是非經(jīng)典鐵死亡的啟動(dòng)平臺(tái)和關(guān)鍵場(chǎng)所，這與經(jīng)典鐵死亡主要關(guān)注質(zhì)膜有所不同。
作用機(jī)制鏈條觸發(fā)：p53 等腫瘤抑制信號(hào)或內(nèi)源性活性氧（ROS）升高。過(guò)氧化：活性氧（ROS）導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的磷脂酸（PA）發(fā)生過(guò)氧化。招募與修復(fù)：OSBPL8 將 GPX1 招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，GPX1 還原氧化的磷脂酸（PA），試圖修復(fù)損傷，抑制鐵死亡。鐵死亡與腫瘤抑制：如果GPX1 或 OSBPL8 的功能缺失，GPX1 無(wú)法有效修復(fù)氧化的PA，導(dǎo)致鐵死亡被激活，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究具有深遠(yuǎn)的潛在應(yīng)用價(jià)值：

1、帶來(lái)新的癌癥治療靶點(diǎn)：GPX1 和 OSBPL8 在多種癌癥中過(guò)表達(dá)，這可能是癌細(xì)胞用來(lái)抵抗體內(nèi)自然發(fā)生的鐵死亡、實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的一種機(jī)制。因此，開(kāi)發(fā)靶向 GPX1-OSBPL8 信號(hào)軸的小分子抑制劑，可以選擇性地在腫瘤中誘導(dǎo)鐵死亡，成為一種有前景的抗癌策略。

2、增強(qiáng)對(duì)腫瘤抑制機(jī)制的理解：它深化了我們對(duì) p53 如何通過(guò)鐵死亡等機(jī)制抑制腫瘤的認(rèn)識(shí)，為天然抗腫瘤免疫提供了新視角。

3、提供鐵死亡生物標(biāo)志物：OSBPL8 和 GPX1 的表達(dá)水平可能作為預(yù)測(cè)癌癥對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)療法敏感性的生物標(biāo)志物。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究將 GPX1-OSBPL8 信號(hào)軸確立為體內(nèi)非經(jīng)典鐵死亡的一個(gè)核心剎車系統(tǒng)，抑制這個(gè)系統(tǒng)可以有效觸發(fā)鐵死亡并抑制腫瘤生長(zhǎng)，為癌癥治療開(kāi)辟了新的道路。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5

2. https://www.nature.com/articles/nature14344