人體免疫系統(tǒng)執(zhí)行著兩大核心任務(wù)：識別并清除“非己”以抵御病原入侵，同時準(zhǔn)確區(qū)分“自己”以維持自身免疫耐受。作為專職抗原提呈細(xì)胞，經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC）在抵御外源病原中發(fā)揮關(guān)鍵作用——通過捕獲并提呈抗原，激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。cDC作為免疫系統(tǒng)“哨兵”的功能已被廣泛闡明。然而，在機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)（即健康狀態(tài)）時，人體DC細(xì)胞是否僅僅是“閑置”，還是主動參與維持自身免疫耐受？這一問題長期懸而未決。

2026年2月18日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院程亮課題組在Immunity雜志發(fā)表題為Homeostatic maturation programs drive human cDC2s into a tolerogenic state的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了人體穩(wěn)態(tài)成熟DC細(xì)胞——DC2hm（homeostatically matured cDC2），系統(tǒng)解析了其表型特征、發(fā)育分化路徑，并揭示該細(xì)胞通過表達(dá)組織特異性自身抗原及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），在維持人體外周免疫耐受、預(yù)防自身免疫病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)提出了DC2hm介導(dǎo)外周耐受的新理論，加深了對自身免疫耐受機(jī)制的理解，也為自身免疫病治療提供了潛在新靶點。

一、新亞群的發(fā)現(xiàn)與命名：DC2hm

研究團(tuán)隊首先通過質(zhì)譜流式技術(shù)，在健康成人脾臟組織中發(fā)現(xiàn)了一群此前未被識別的DC亞群。該亞群高表達(dá)多種與DC活化、成熟及遷移相關(guān)的分子（如CD80、CD40、LAMP3、CCR7）。值得注意的是，這群細(xì)胞不僅存在于健康成人脾臟，在無菌條件下的胎兒脾臟中也存在，并表達(dá)cDC2譜系特征性表面蛋白（CD1c、CLEC10A）。因此，研究者將其命名為穩(wěn)態(tài)成熟cDC2（homeostatically matured cDC2），簡稱DC2hm。

通過整合單細(xì)胞ATAC-seq、單細(xì)胞RNA-seq及CITE-seq等多組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步解析了DC2hm獨特的染色質(zhì)開放性圖譜、轉(zhuǎn)錄譜特征及表面蛋白表達(dá)譜，明確了其與傳統(tǒng)cDC的分子差異。

二、IL-7R?與CCR7：DC2hm的特征性表面標(biāo)志

為了實現(xiàn)對DC2hm的流式分選和功能研究，團(tuán)隊對其表面蛋白譜進(jìn)行了深入分析。結(jié)果顯示，DC2hm除高表達(dá)成熟及遷移分子CCR7外，還特異性高表達(dá)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）受體亞基IL-7R? 和TSLPR及其下游信號分子STAT5。相比之下，經(jīng)病原體相關(guān)模式分子（PAMP）刺激后產(chǎn)生的免疫原性成熟cDC雖然也高表達(dá)CCR7，但I(xiàn)L-7R? 表達(dá)水平低。這一差異提示IL-7R? 可作為區(qū)分DC2hm與免疫原性成熟DC的特征性標(biāo)志。基于此，研究者成功建立了基于CCR7和IL-7R? 雙陽性的流式分選策略，實現(xiàn)了從人脾臟中高效富集DC2hm。

三、獨特的形態(tài)與功能特征：并非“哨兵”

形態(tài)學(xué)觀察顯示，DC2hm與傳統(tǒng)cDC存在顯著差異：其細(xì)胞核呈規(guī)則的橢圓形，而非cDC典型的多形核；細(xì)胞表面樹突狀突起明顯減少。功能上，DC2hm的吞噬能力下降，接受PAMP刺激后炎癥因子分泌水平降低。這些特征提示，DC2hm并非傳統(tǒng)意義上的免疫“哨兵”，其生理功能可能另有所在。

四、核心功能：表達(dá)組織特異性抗原并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，作為“管家”維持自身耐受

為探究DC2hm的生理功能，研究者將其與健康人外周血來源的初始CD4? T細(xì)胞共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，在無任何外源刺激條件下，DC2hm可高效誘導(dǎo)初始 CD4? T細(xì)胞分化為具有免疫抑制功能的Treg細(xì)胞；而經(jīng)PAMP活化的cDC則主要誘導(dǎo)IFN-γ?效應(yīng)Th1細(xì)胞分化。多重免疫組化染色進(jìn)一步顯示，DC2hm定位于人脾臟白髓T細(xì)胞區(qū)，并與Treg細(xì)胞高度共定位。這些結(jié)果提示，DC2hm在穩(wěn)態(tài)下可能主動參與維持外周免疫耐受。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步將DC2hm與胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞（mTEC）——中樞耐受的核心執(zhí)行者——進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組比較。令人驚訝的是，DC2hm高表達(dá)AIRE這一驅(qū)動組織特異性抗原（TRA）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，并異位表達(dá)來源于大腦、肝臟、胰島、骨骼肌等組織的特異性抗原，同時高表達(dá)多種mTEC特征基因。這一發(fā)現(xiàn)提示，DC2hm可能通過在外周呈遞自身抗原，將自身反應(yīng)性T細(xì)胞誘導(dǎo)分化為Treg細(xì)胞，從而實現(xiàn)外周耐受。

五、分化調(diào)控：TSLP驅(qū)動DC2hm分化

鑒于DC2hm高表達(dá)IL-7Rα及TSLPR（由CRLF2編碼），而IL-7Rα與TSLPR形成異源二聚體作為TSLP的功能性受體，研究者推測TSLP可能是誘導(dǎo)DC2hm分化的關(guān)鍵因子。體外實驗證實，TSLP刺激新鮮分離的cDC2可使其獲得DC2hm的轉(zhuǎn)錄組及表面蛋白特征，并賦予其誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化的能力。更重要的是，在免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型中，TSLP處理可顯著擴(kuò)增脾臟中的人源DC2hm細(xì)胞，同時伴隨Treg細(xì)胞比例上升，兩者呈正相關(guān)。這些結(jié)果證實TSLP可在體內(nèi)驅(qū)動人體cDC2向DC2hm的穩(wěn)態(tài)成熟，進(jìn)而促進(jìn)Treg細(xì)胞生成。

綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了人體穩(wěn)態(tài)成熟DC細(xì)胞亞群DC2hm，系統(tǒng)闡明了其表型特征、分化路徑及免疫調(diào)節(jié)功能，提出了DC2hm通過表達(dá)自身抗原及誘導(dǎo)Treg細(xì)胞維持外周耐受的新理論。該工作不僅深化了對人體外周免疫耐受機(jī)制的理解，也為自身免疫病的干預(yù)提供了全新思路與潛在靶點。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究院、高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室程亮研究員為本研究主要通訊作者（Lead Contact），徐州醫(yī)科大學(xué)張青教授、武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院王麗教授為共同通訊作者。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生蘆萌萌、碩士研究生韓潤彭、博士研究生楊昊及徐州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院副主任醫(yī)師楊林為共同第一作者。徐州醫(yī)科大學(xué)陳仁金教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李漢杰研究員、武漢大學(xué)中南醫(yī)院陳雄主任醫(yī)師、周威主任醫(yī)師、武漢大學(xué)中南醫(yī)院病理科陳洪雷教授為本研究提供了重要支持。程亮實驗室本科實習(xí)生趙秋晨在研究早期做出了重要貢獻(xiàn)。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00050-6

制版人： 十一

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