我國青光眼患者數(shù)量龐大，且發(fā)病率隨年齡顯著增加。長期以來，青光眼被認(rèn)為是一種局限于眼部的、與眼壓相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。然而，越來越多的研究顯示，慢性缺氧可能在其發(fā)病機(jī)制中起核心作用，但全身性氧代謝異常如何影響視網(wǎng)膜神經(jīng)元尚不明確。

近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院夏陽教授和夏曉波教授團(tuán)隊(duì)在Experimental & Molecular Medicine期刊發(fā)表題為Erythropoiesis–Inosine Metabolic Axis Failure Underlying Retinal Neurodegeneration in Glaucoma: Novel Diagnoses and Therapies的研究論文。該研究提出，青光眼不僅是局限于眼部的疾病，而是一種起源于骨髓、以紅系肌苷代謝軸失衡為核心的系統(tǒng)性低氧綜合征。研究顯示，紅系造血祖細(xì)胞減少，成熟紅細(xì)胞代謝重編程，通過增強(qiáng)代謝肌苷以維持氧釋放能力，但長期累積導(dǎo)致系統(tǒng)性肌苷耗竭，使高能需求造血祖細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)元暴露于慢性缺氧之下，加速視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）凋亡。

研究團(tuán)隊(duì)通過分析 UK Biobank（n = 127,028）大數(shù)據(jù)集，并在獨(dú)立臨床隊(duì)列（n = 178）中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)青光眼發(fā)生前即存在輕度紅系生成障礙和成熟紅細(xì)胞代謝重編程特征。代謝組學(xué)分析顯示，青光眼患者紅細(xì)胞糖代謝受損（糖酵解與磷酸戊糖途徑下降），同時 2,3-BPG 水平升高以促進(jìn)氧卸載。該代償機(jī)制在短期內(nèi)維持組織氧供，但系統(tǒng)性肌苷耗竭最終削弱骨髓紅系祖細(xì)胞輸出，使視網(wǎng)膜微環(huán)境長期缺氧。在動物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了小鼠 ENT1 紅系敲除模型，成功復(fù)現(xiàn)了臨床特征：紅系生成受限、成熟紅細(xì)胞氧輸送效率下降、視網(wǎng)膜缺氧和 RGC 凋亡。進(jìn)一步地，外源性肌苷補(bǔ)充可重建紅系輸出、恢復(fù)成熟紅細(xì)胞氧供并阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變化?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)還提出了紅細(xì)胞肌苷代謝為青光眼早期診斷和干預(yù)的新靶點(diǎn)，并開發(fā)了10種代謝物組成的紅細(xì)胞肌苷特征組合，用于臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。

總之，該研究首次將青光眼重構(gòu)為系統(tǒng)性紅系-肌苷軸缺陷導(dǎo)致的低氧性神經(jīng)退行性疾病，不僅闡明了紅系造血、成熟紅細(xì)胞代謝與視網(wǎng)膜神經(jīng)元健康的跨器官聯(lián)系，還為肌苷干預(yù)提供了理論依據(jù)，為青光眼及其他低氧相關(guān)疾病的早期預(yù)防與治療開辟了新思路。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s12276-026-01654-x

專家點(diǎn)評

王寧利（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院）

青光眼長期以來被視為一種以眼壓升高為核心驅(qū)動因素的視神經(jīng)退行性疾病，但大量臨床現(xiàn)象，提示單一眼壓理論難以解釋疾病的全部病理過程。近年來，視神經(jīng)慢性缺血缺氧、線粒體功能障礙及系統(tǒng)性代謝異常逐漸被認(rèn)為是青光眼發(fā)生與進(jìn)展的重要背景，但其上游機(jī)制仍缺乏清晰解釋。

本研究從全身氧供系統(tǒng)的角度出發(fā)，創(chuàng)新性地將青光眼與外周紅細(xì)胞代謝功能異常直接聯(lián)系起來，為理解青光眼的系統(tǒng)性病理基礎(chǔ)提供了全新視角。研究顯示，青光眼患者紅細(xì)胞不僅數(shù)量減少，其代謝功能亦發(fā)生深度重塑，導(dǎo)致整體氧輸送能力和適配能力下降。盡管紅細(xì)胞通過增強(qiáng)2,3-BPG生成試圖提高氧釋放效率，但在持續(xù)的代謝受限背景下，這種補(bǔ)償仍然不足以滿足視神經(jīng)組織對能量和氧氣的高需求。這一發(fā)現(xiàn)對于解釋視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在無明顯眼壓升高情況下持續(xù)發(fā)生能量耗竭和凋亡，具有高度說服力。研究所提出的“紅細(xì)胞代謝失衡—系統(tǒng)性氧供不足—視神經(jīng)局部能量危機(jī)”這一病理鏈條，為青光眼的發(fā)生機(jī)制提供了一個跨越眼局部與全身代謝的整合模型。

更為重要的是，該研究提示青光眼可能并非單純的局部眼病，而是全身代謝與血液功能異常在高代謝需求神經(jīng)組織中的集中體現(xiàn)。這一認(rèn)識不僅拓展了青光眼的疾病譜系，也為未來從改善氧供、調(diào)節(jié)紅細(xì)胞代謝功能等非眼壓靶點(diǎn)干預(yù)青光眼提供了理論基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

專家點(diǎn)評

劉兵（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）

紅細(xì)胞數(shù)量與功能的變化不僅反映成熟紅細(xì)胞本身的代謝狀態(tài)，其根源也可追溯至造血干祖細(xì)胞及紅系分化調(diào)控。在正常生理?xiàng)l件下，紅系祖細(xì)胞會通過調(diào)控細(xì)胞體積、血紅蛋白裝載以及代謝程序，在有限資源下盡可能提高每個紅細(xì)胞的氧輸送效率。本研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者中紅細(xì)胞數(shù)量下降，同時成熟紅細(xì)胞代謝發(fā)生顯著重塑。在低氧條件下，紅細(xì)胞通過增強(qiáng)肌苷代謝以提高氧釋放能力，這是一種代償性機(jī)制，可短期維持組織供氧。然而，這種代償會導(dǎo)致系統(tǒng)性肌苷耗竭。肌苷作為紅系祖細(xì)胞發(fā)育的重要代謝因子，其減少可能進(jìn)一步限制骨髓紅系細(xì)胞輸出，從而在紅細(xì)胞數(shù)量與功能上形成雙重影響。這項(xiàng)研究表明，青光眼患者中這一調(diào)控狀態(tài)的異常限制了紅系祖細(xì)胞的持續(xù)輸出能力，使高代謝需求的組織，尤其是視神經(jīng)，率先暴露于氧和能量受限的環(huán)境。此外，本研究通過大規(guī)模人群數(shù)據(jù)和臨床隊(duì)列驗(yàn)證了紅細(xì)胞代謝異常的普遍性。結(jié)合紅細(xì)胞數(shù)量、代謝特征以及肌苷代謝狀態(tài)，研究提出了紅系功能與視網(wǎng)膜神經(jīng)元健康之間的直接聯(lián)系，為理解青光眼發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。

總體而言，本研究揭示的青光眼患者紅細(xì)胞數(shù)量輕度下降及紅細(xì)胞代謝顯著重塑的組合特征，從造血角度看，極可能反映了紅系生成過程中的質(zhì)量—數(shù)量權(quán)衡失衡。該研究為理解青光眼中紅系造血異常及其對視神經(jīng)氧供的影響提供了重要科學(xué)依據(jù)，并提示肌苷代謝可能成為干預(yù)紅系功能和改善視網(wǎng)膜低氧狀態(tài)的潛在策略。這一機(jī)制的揭示，不僅拓展了對青光眼系統(tǒng)性病理的理解，也為未來從紅系代謝調(diào)控角度探索疾病早期診斷與干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

專家點(diǎn)評

石莉紅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院）

慢性缺氧是多種系統(tǒng)性疾病的重要病理基礎(chǔ)，而紅細(xì)胞作為機(jī)體氧運(yùn)輸與缺氧應(yīng)答的核心執(zhí)行單元，其功能狀態(tài)直接決定了組織層面的氧供效率與代謝穩(wěn)態(tài)。然而，既往研究多聚焦于紅細(xì)胞數(shù)量變化或血紅蛋白水平，對慢性疾病背景下紅細(xì)胞“功能性重塑”的認(rèn)識仍然不足，尤其缺乏對其代謝適應(yīng)模式及其代償極限的系統(tǒng)闡釋。

該研究以青光眼這一典型的慢性低灌注、低氧相關(guān)神經(jīng)退行性疾病為切入點(diǎn)，系統(tǒng)揭示了患者紅細(xì)胞在長期氧供壓力下發(fā)生的代謝重編程特征，具有重要的理論創(chuàng)新價值。研究通過無偏代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，青光眼患者紅細(xì)胞存在顯著的葡萄糖代謝受損，表現(xiàn)為糖酵解及磷酸戊糖途徑（PPP）活性下降，而與此同時，2,3-BPG合成通路被明顯增強(qiáng)。這一代謝組合高度符合缺氧條件下“提高氧釋放能力”的生理需求。

尤為重要的是，研究進(jìn)一步提出并驗(yàn)證了多個關(guān)鍵新概念：紅細(xì)胞通過增強(qiáng)肌苷分解代謝，作為葡萄糖代謝受限條件下的替代碳源，以維持自身能量穩(wěn)態(tài)并支持2,3-BPG生成。這一發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)將糖酵解途徑作為紅細(xì)胞單一能量代謝的認(rèn)知框架，揭示了紅細(xì)胞在慢性缺氧環(huán)境中具備更強(qiáng)的代謝可塑性。研究同樣清晰地指出了一種代謝資源競爭的病理機(jī)制：紅細(xì)胞代謝重塑導(dǎo)致紅細(xì)胞與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等競爭肌苷，在損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的同時，其代償性代謝增強(qiáng)又不足以完全抵消氧供不足的狀態(tài),導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷和組織層面持續(xù)處于亞臨床缺氧狀態(tài)。外源性肌苷不僅能回復(fù)紅細(xì)胞的生成和功能，還可以直接支持神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的能量代謝與存活，從而在多層面阻斷疾病進(jìn)程。

總體而言，該研究將紅細(xì)胞從“被動攜氧者”重新定義為“主動參與缺氧適應(yīng)與失敗的代謝調(diào)節(jié)單元”。研究不僅為青光眼的系統(tǒng)化診斷與代謝干預(yù)治療提供了全新靶點(diǎn)，而且揭示了紅細(xì)胞作為機(jī)體代謝調(diào)控的積極參與者參與疾病的發(fā)生發(fā)展。為理解其他慢性缺氧相關(guān)疾病中紅細(xì)胞功能失衡與疾病進(jìn)展和干預(yù)提供了新的范式和思路，對高原醫(yī)學(xué)、心腦血管疾病及神經(jīng)退行性疾病研究均具有重要啟示意義。

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