肝臟葡萄糖生成是維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)的核心環(huán)節(jié)，而這一過程的異常激活，正是 2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理機(jī)制。糖穩(wěn)態(tài)受到多種激素的嚴(yán)格調(diào)控，白脂素（Asprosin）作為一種禁食誘導(dǎo)性升糖激素，已被證實(shí)能通過促進(jìn)肝臟糖異生來調(diào)控血糖【1】，但其作用受體的身份長期以來懸而未決，嚴(yán)重制約了相關(guān)機(jī)制研究及靶向藥物的開發(fā)。

近日，西北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/甘肅藥業(yè)集團(tuán)李建真教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports在線發(fā)表題為Ptprf is the conserved receptor for Asprosin’s glucogenic effects in vertebrates的研究論文。該研究鑒定出蛋白酪氨酸磷酸酶受體F（PTPRF）是Asprosin調(diào)控葡萄糖代謝的功能性受體，并揭示了一條全新的“Asprosin-PTPRF -胰島素受體”內(nèi)分泌信號軸。這一發(fā)現(xiàn)不僅破解了 Asprosin 受體的長期謎題，更完善了血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子網(wǎng)絡(luò)，為糖尿病及肥胖等代謝性疾病的精準(zhǔn)干預(yù)提供了極具潛力的新靶點(diǎn)。

為了探尋Asprosin的功能性受體，研究團(tuán)隊(duì)首先利用斑馬魚模型開展研究。演化分析顯示，斑馬魚Fbn1（Asprosin的前體基因）與人類FBN1具有高度同源性，其編碼的Asprosin氨基酸序列相似度達(dá)77.7%，并保留了關(guān)鍵的弗林蛋白酶切割位點(diǎn)。功能驗(yàn)證表明，重組斑馬魚Asprosin（rAsprosin）注射可顯著升高成年斑馬魚血糖水平，并上調(diào)肝臟糖異生關(guān)鍵酶pck1和g6pc的表達(dá)；而CRISPR-Cas9介導(dǎo)的Asprosin敲除斑馬魚則表現(xiàn)出基礎(chǔ)低血糖表型，證實(shí)Asprosin在斑馬魚中的升糖功能與哺乳動物高度保守。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過親和純化聯(lián)合質(zhì)譜篩選技術(shù)，對斑馬魚肝臟中與Asprosin相互作用的蛋白進(jìn)行系統(tǒng)鑒定，最終鎖定膜受體蛋白酪氨酸磷酸酶F（Ptprf）為核心候選分子。斑馬魚因硬骨魚特異性基因組復(fù)制而存在兩個Ptprf旁系同源物（Ptprfa和Ptprfb），兩者均在肝臟中高表達(dá)。通過免疫共沉淀、酵母雙雜交及生物層干涉技術(shù)（BLI）證實(shí)，二者均能與Asprosin高親和力結(jié)合，符合典型的激素-受體互作特征。功能驗(yàn)證顯示，Ptprfa或Ptprfb單獨(dú)敲除的斑馬魚均表現(xiàn)出基礎(chǔ)低血糖表型，且對Asprosin的升糖效應(yīng)完全抵抗；而過表達(dá)Ptprf的配體結(jié)合域（LBD）則可有效中和Asprosin的升糖作用，甚至單獨(dú)注射重組Ptprfa-LBD即可顯著降低斑馬魚基礎(chǔ)血糖水平。進(jìn)一步的拯救實(shí)驗(yàn)表明，在Ptprfa缺陷型斑馬魚中過表達(dá)人類PTPRF，可完全恢復(fù)其對Asprosin的糖代謝響應(yīng)。該通路在演化上高度保守。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，小鼠PTPRF同樣與Asprosin結(jié)合，Ptprf敲除小鼠表現(xiàn)出Asprosin誘導(dǎo)的糖異生缺陷和葡萄糖耐量改善。人類GTEx數(shù)據(jù)庫顯示，肝臟是PTPRF表達(dá)量最高的器官；Co-IP證實(shí)人源Asprosin與PTPRF強(qiáng)互作，且互作界面定位于Ig樣結(jié)構(gòu)域。

機(jī)制探究方面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) Asprosin-PTPRF 信號軸通過調(diào)控胰島素受體（IR）磷酸化狀態(tài)發(fā)揮作用。Ptprf 作為酪氨酸磷酸酶，可直接介導(dǎo) IR 去磷酸化，從而拮抗胰島素的降糖信號。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Asprosin 可時間依賴性抑制胰島素誘導(dǎo)的 IR 磷酸化，而這一效應(yīng)可被 Ptprf 配體結(jié)合域或 PTPRF siRNA 敲低所阻斷；Ptprfa/b 敲除斑馬魚肝臟中 IR 基礎(chǔ)磷酸化水平顯著升高，進(jìn)一步證實(shí) Asprosin 通過激活 Ptprf 促進(jìn) IR 去磷酸化，解除對糖異生的抑制，最終實(shí)現(xiàn)升糖效應(yīng)。

綜上所述，該研究實(shí)現(xiàn)了從斑馬魚、小鼠到人類的跨物種驗(yàn)證，明確 PTPRF 是 Asprosin 調(diào)控葡萄糖代謝的保守功能性受體，揭示了 “Asprosin-PTPRF” 這一全新的血糖調(diào)控通路。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了 Asprosin 信號傳導(dǎo)機(jī)制的關(guān)鍵空白，更提供了一個具有轉(zhuǎn)化潛力的代謝病治療新靶點(diǎn)，為 2 型糖尿病、肥胖等代謝性疾病的藥物研發(fā)開辟了新方向。

Ptprf為生糖激素Asprosin的功能性受體

西北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉智權(quán)、王鵬宇為本文共同第一作者，李建真教授為本文通訊作者。香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院陳志斌教授參與合作研究，斯坦福大學(xué)薛人望教授給予了指導(dǎo)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116974

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Romere, C., Duerrschmid, C., Bournat, J., Constable, P., Jain, M., Xia, F., Saha, P.K., Del Solar, M., Zhu, B., York, B., et al. (2016). Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone.Cell165, 566–579.

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