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百年老藥二甲雙胍，在抗擊新冠領(lǐng)域再立新功！

撰文 | 龍蕾

如果有人問，過去幾年全球醫(yī)學(xué)界最大的挑戰(zhàn)是什么？答案無(wú)疑是新冠肺炎疫情。而在這場(chǎng)持久戰(zhàn)中，除了開發(fā)全新的疫苗和藥物，科學(xué)家們也在孜孜不倦地從“老藥”中尋找新的希望。其中，一款用于治療2型糖尿病的經(jīng)典藥物——二甲雙胍，格外引人注目。它不僅能降糖，在抗衰甚至預(yù)防腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域都展現(xiàn)出潛力，被許多人稱為“神藥”。

如今，這顆“神藥”再次展現(xiàn)了它的新潛力。一篇發(fā)表在《臨床傳染病雜志》上的研究明確指出，在感染新冠的急性期使用二甲雙胍，可以有效預(yù)防長(zhǎng)新冠的發(fā)生。這并非孤證，而是由兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其驗(yàn)證性研究共同指向的結(jié)論。今天，我們就來(lái)深入解讀這一重要發(fā)現(xiàn)，看看二甲雙胍是如何在預(yù)防新冠后遺癥上大放異彩的。

圖1 一篇發(fā)表在《臨床傳染病雜志》上的研究

從抗瘧疾到抗病毒，

二甲雙胍的“前世今生”

將一種治療慢性病的藥物用于急性病毒感染，聽起來(lái)似乎有些“跨界”。但事實(shí)上，二甲雙胍所屬的雙胍類藥物，其起源本就與抗感染相關(guān)。早在20世紀(jì)40年代，雙胍類藥物最初就是用于抗病毒和抗瘧疾研究的。雖然后來(lái)因其降糖效果而成為糖尿病治療的一線藥物，但其抗炎和調(diào)節(jié)免疫的潛力從未被遺忘。

進(jìn)入21世紀(jì)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的代謝通路，來(lái)抑制多種病毒的復(fù)制。在2020年新冠疫情暴發(fā)初期，體外研究和計(jì)算機(jī)模擬模型就提示，二甲雙胍可能對(duì)新冠病毒有抑制作用。正是基于這些多重證據(jù)鏈，加上其低成本、高安全性的優(yōu)勢(shì)，研究人員決定開展嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證二甲雙胍治療急性新冠感染的有效性。

硬核數(shù)據(jù)說話：

兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的證實(shí)

要驗(yàn)證一個(gè)藥物的療效，最可靠的方法之一就是進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。這正是新冠疫情期間，兩項(xiàng)具有里程碑意義的研究——“COVID-OUT”試驗(yàn)和“ACTIV-6”試驗(yàn)——所做的工作。

• COVID-OUT試驗(yàn)：這項(xiàng)研究最早在2021年7月將“預(yù)防新冠后遺癥”作為長(zhǎng)期觀察目標(biāo)納入試驗(yàn)方案。研究人員采用了一個(gè)非常務(wù)實(shí)且可靠的判定標(biāo)準(zhǔn)：詢問參與者“是否有醫(yī)療提供者告知您患有長(zhǎng)新冠？”，并調(diào)取醫(yī)療記錄進(jìn)行核實(shí)。結(jié)果令人振奮：在10個(gè)月的隨訪期內(nèi)，服用二甲雙胍的參與者，被診斷為長(zhǎng)新冠的風(fēng)險(xiǎn)降低了41%。如果患者在癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)就開始服藥，預(yù)防效果更是達(dá)到了驚人的63%。

• ACTIV-6試驗(yàn)：為了在更廣泛的人群中驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，ACTIV-6試驗(yàn)擴(kuò)大了納入標(biāo)準(zhǔn)，納入了體重指數(shù)正常和有既往感染史的人群，其用藥方案與COVID-OUT試驗(yàn)完全相同。在180天的隨訪中，研究得出了極為相似的結(jié)果：二甲雙胍將長(zhǎng)新冠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了約50%。

這兩項(xiàng)大型試驗(yàn)的結(jié)果相互印證，極大地增強(qiáng)了結(jié)論的可靠性。后續(xù)基于電子健康檔案的“靶向試驗(yàn)?zāi)M”研究，也再次證實(shí)了這一保護(hù)效應(yīng)。

圖2 四項(xiàng)研究的概述

圖2總結(jié)了四項(xiàng)關(guān)鍵研究。上方的A表格展示了各研究的納入人群，所有研究均包含奧密克戎變異株流行期間的感染者和已接種疫苗者。下方的B圖顯示了四項(xiàng)研究中二甲雙胍預(yù)防長(zhǎng)新冠的效果。結(jié)果顯示，二甲雙胍能將長(zhǎng)新冠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低41%至64%。

不過，由于各研究的基線風(fēng)險(xiǎn)不同，所需治療人數(shù)（NNT）差異較大，從9人到143人不等。這一方面證實(shí)了二甲雙胍的預(yù)防效果在不同人群中普遍存在，另一方面也提示NNT值會(huì)因研究人群特征而異。

為何要納入治療指南？

作用機(jī)制與臨床意義

那么，二甲雙胍是如何做到這一點(diǎn)的呢？研究發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制可能是多方面的：

直接抗病毒：一項(xiàng)小型機(jī)制性研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能將新冠病毒的病毒載量降低93.2%（安慰劑組為78.3%），并使病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間從5.6天縮短至3.3天。

抗炎與免疫調(diào)節(jié)：作為一種已知的免疫代謝調(diào)節(jié)劑，二甲雙胍可以抑制病毒感染引發(fā)的過度炎癥反應(yīng)，而這正是導(dǎo)致長(zhǎng)新冠的潛在原因之一。

綜合來(lái)看，二甲雙胍可能通過在感染早期抑制病毒復(fù)制和減輕機(jī)體損傷，雙管齊下地阻斷長(zhǎng)新冠的發(fā)生路徑。

結(jié)語(yǔ)

“年輕醫(yī)生用20種藥治一種病，年老醫(yī)生用一種藥治20種病。”醫(yī)學(xué)之父威廉·奧斯勒的這句名言，完美詮釋了“老藥新用”的智慧與魅力。如今，二甲雙胍這位“老將”在新冠疫情期間再次證明了其價(jià)值。兩項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其驗(yàn)證研究共同表明，在急性SARS-CoV-2感染期間，為非住院的成年患者使用二甲雙胍，是一種安全、有效且低成本的預(yù)防長(zhǎng)新冠的策略。

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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