2026年3月12日，中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎、呂佳蔚團(tuán)隊在國際頂級期刊《自然》（

Nature

臨床困境：治療“一成不變”，風(fēng)險卻在動態(tài)改變

各種抗腫瘤治療（如放療、化療、靶向治療等）在縮小腫瘤的同時也會觸發(fā)腫瘤細(xì)胞自身及其所在微環(huán)境不斷演進(jìn)。值得注意的是，這些改變反過來又會進(jìn)一步影響抗腫瘤治療療效和患者的長期預(yù)后。這意味著，患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險并非一成不變，而是隨著治療的進(jìn)行動態(tài)改變。

然而長期以來，腫瘤患者的治療方案通常是治療開始前就“固定好”的：所有患者按照指南的推薦接受固定的治療。這顯然與其動態(tài)變化的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險是矛盾的。這樣的治療模式導(dǎo)致一部分對治療敏感的低風(fēng)險的患者可能被“過度治療”，承受了不必要的毒副作用；而另一部分對治療不敏感的高風(fēng)險患者則可能因標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)度不足而錯失最佳干預(yù)時機(jī)，最終導(dǎo)致治療失敗。這是目前臨床醫(yī)生日常工作中面臨的痛點和困境。

盡管這一問題困擾臨床醫(yī)生已久，卻一直沒有很好的解決辦法，其根源在于：能夠指征患者動態(tài)預(yù)后風(fēng)險的分子指標(biāo)未知；無創(chuàng)、高效實現(xiàn)這一過程的技術(shù)路徑未知；結(jié)合分子指標(biāo)實時變化指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的策略方案未知；患者能否從精準(zhǔn)診療中真正獲益的臨床價值未知。這些環(huán)環(huán)相扣的問題是領(lǐng)域內(nèi)長期懸而未決的重要問題。

破局思路：抓住“機(jī)會窗”，利用ctDNA進(jìn)行無創(chuàng)、動態(tài)“考核”

為了填補(bǔ)這一空白，孫穎/呂佳蔚團(tuán)隊率先找到了能夠指征患者動態(tài)預(yù)后風(fēng)險的無創(chuàng)分子指標(biāo)，揭示了治療過程中血漿游離Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA）可以作為反映鼻咽癌患者治療響應(yīng)性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的可靠、實時、無創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)記，研究于2024年發(fā)表在Cancer Cell雜志（“EP-SEASON”研究）。

然而，如何進(jìn)一步將這些動態(tài)液體活檢信息轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)臨床決策的行動指南依舊困擾著臨床醫(yī)生？團(tuán)隊在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步設(shè)計并開展了一項名為“EP-STAR”的多中心、II期適應(yīng)性臨床試驗。研究者不再對所有患者“一視同仁”，而是利用誘導(dǎo)化療帶來的“機(jī)會窗”，通過cfEBV DNA的動態(tài)變化對患者的治療響應(yīng)性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險進(jìn)行實時的“監(jiān)測”和“考核”，并根據(jù)考核結(jié)果“隨機(jī)應(yīng)變”“因地制宜”地調(diào)整后續(xù)治療方案（圖1）。

圖1. 研究設(shè)計

如何“隨機(jī)應(yīng)變”？

首先，所有入組的局部晚期鼻咽癌患者均先統(tǒng)一接受3個療程的標(biāo)準(zhǔn)GP方案誘導(dǎo)化療；在這一“window-of-opportunity機(jī)會窗”中，團(tuán)隊根據(jù)cfEBV DNA的動態(tài)清除規(guī)律將患者精準(zhǔn)劃分為三個風(fēng)險等級：

低風(fēng)險組（Low risk）：1個療程化療后患者的cfEBV DNA即迅速清零，預(yù)后極佳；因此繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)治療，不再進(jìn)行風(fēng)險適應(yīng)性治療調(diào)整以及治療強(qiáng)度的增加。

中風(fēng)險組（Intermediate risk）：2-3個療程化療后患者的cfEBV DNA才清零，腫瘤負(fù)荷大預(yù)后相對差；因此后續(xù)進(jìn)行風(fēng)險適應(yīng)性治療調(diào)整（RATint）。

高風(fēng)險組（High risk）：3個療程化療后患者的cfEBV DNA仍未清零，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險極高；因此后續(xù)進(jìn)行風(fēng)險適應(yīng)性治療調(diào)整（RAThigh）。

如何“因地制宜”？

接下來，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)各ctDNA風(fēng)險亞組在GP化療后呈現(xiàn)出截然不同的腫瘤微環(huán)境重塑特征（圖2）：

低風(fēng)險組（Low risk）：GP化療后表現(xiàn)為抗腫瘤免疫持續(xù)激活，支持了其預(yù)后極佳的臨床結(jié)局。

中風(fēng)險組（Intermediate risk）：GP化療后微環(huán)境中富集了大量干性腫瘤細(xì)胞；因此調(diào)整治療方案為在標(biāo)準(zhǔn)放化療后加用能夠有效殺傷干細(xì)胞的節(jié)拍卡培他濱進(jìn)行強(qiáng)化治療。

高風(fēng)險組（High risk）：GP化療后微環(huán)境中的T細(xì)胞呈現(xiàn)大量耗竭狀態(tài)；因此調(diào)整治療方案為在放療伊始即聯(lián)合信迪利單抗（anti-PD-1免疫治療）并持續(xù)至輔助治療階段共維持12個周期。

圖2. GP化療重塑各ctDNA風(fēng)險組患者的腫瘤微環(huán)境

臨床結(jié)局：顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，兼具衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益

經(jīng)過中位47.3個月的隨訪，接受“隨機(jī)應(yīng)變、因地制宜”治療策略的中高危患者（RAT group），3年無失敗生存率達(dá)89.1% (95%CI: 83.2–95.0%)：其中“中風(fēng)險”組患者的3年無失敗生存為91.4% (95%CI: 84.1–98.7%)；而傳統(tǒng)上認(rèn)為預(yù)后最差的“高風(fēng)險”組患者的3年無失敗生存率也達(dá)到了86.5% (95%CI: 77.3–95.7%)。平行地，“低風(fēng)險”組接受標(biāo)準(zhǔn)治療患者的3年無失敗生存率為90.6% (95%CI: 80.4–100.0%)。

值得注意的是，與來自前瞻性EP-SEASON隊列中相同風(fēng)險但未接受適應(yīng)性治療的患者相比，這一策略將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了59%（風(fēng)險比HR = 0.41, 95%CI = 0.23–0.75, P = 0.004）（圖3）。

圖3:療效分析

安全性數(shù)據(jù)方面，該策略展現(xiàn)出良好的臨床安全性，且不犧牲患者的生活質(zhì)量。更重要的是，馬爾可夫模型顯示，該策略雖然在總成本上增加了2404.1美元，但其提升了1.9個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），增量成本-效果比（ICER）為每QALY 1225.2美元，遠(yuǎn)低于公認(rèn)的37672美元/QALY的支付意愿閾值，兼具衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益（表1）。

表1. 基于馬爾可夫模型的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

該研究入選美國臨床腫瘤學(xué)年會口頭報告，是國際上首個發(fā)表的動態(tài)ctDNA指導(dǎo)下的適應(yīng)性臨床試驗。Nature雜志同期以臨床簡報（Clinical Briefing）的形式重點報道（Highlight）該研究（Clinical Briefing為Nature雜志旗下板塊，將最具前沿的、具有重大臨床轉(zhuǎn)化潛力的科學(xué)研究以一種能夠迅速理解、吸收并可能應(yīng)用于實踐的方式進(jìn)行報道和呈現(xiàn)）。雜志副主編Victoria Aranda在述評中指出：研究為ctDNA及個體化治療領(lǐng)域提供了極具價值的全新見解，不僅限于EB病毒相關(guān)的鼻咽癌，更對后續(xù)臨床試驗設(shè)計及臨床實踐轉(zhuǎn)化均具有里程碑式的指導(dǎo)意義與深遠(yuǎn)影響。

該研究在國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體項目（A類）的資助下完成。中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎教授、馬駿院士、周冠群主任醫(yī)師、李濟(jì)賓研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心呂佳蔚副主任醫(yī)師、鄭丹雪博士、梧州紅十字會醫(yī)院梁錦輝教授、佛山市第一人民醫(yī)院張寧教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心葉祖祿副主任技師、許旭東博士、新加坡國立癌癥中心Melvin L.K. Chua教授為共同第一作者。

研究者簡介：

通訊作者：孫穎 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長，二級教授，國家重大人才工程入選者、享受政府特殊津貼專家、人社部國家百千萬人才工程“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”、科技部創(chuàng)新人才推進(jìn)計劃-中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才�，F(xiàn)任中國抗癌協(xié)會第九屆理事會理事，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）鼻咽癌專委會副主任委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤大數(shù)據(jù)與真實世界研究專委會副主任委員等職。作為聯(lián)合主席牽頭制定了《中國-美國臨床腫瘤學(xué)會鼻咽癌臨床診治國際指南》；近5年來，作為通訊/一作（含共同）發(fā)表高水平論著50余篇，包括Nature、N Engl J Med、Lancet、JAMA、BMJ、Nat Med、Cancer Cell、Lancet Oncol、JCO、Radiology、Nat Commun等；主持國家重點研發(fā)計劃項目1項、國自然重大研究計劃重點支持項目1項、國自然數(shù)學(xué)天元基金數(shù)學(xué)與醫(yī)療健康交叉重點專項1項及國自然基金面上項目4項；發(fā)明專利已授權(quán)15項，轉(zhuǎn)讓5項；作為主要完成人之一獲國家科技進(jìn)步二等獎3項，省部級科技獎一等獎8項。

第一作者：呂佳蔚 副主任醫(yī)師

獲得國家自然科學(xué)基金青年基金項目B類、博士后創(chuàng)新人才支持計劃資助。發(fā)表一作/通訊（含共同）高水平論文多篇，包括Nature、Nat Med、Cancer Cell、Nat Commu、Sci Adv、Ann Oncol、BMC Med、Oncogene等；其中1篇論文入選ESI TOP 1%高被引論文。

科室：放療科

文：呂佳蔚、鄭丹雪

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號

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