撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰弱（Frailty）是一種日益嚴重的全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，其特征為多系統(tǒng)生理機能衰退以及對壓力源的易感性增加，導致不良健康后果，并在全球范圍內(nèi)造成巨大的醫(yī)療保健負擔。

盡管經(jīng)過了數(shù)十年的研究，但目前仍沒有全球通用的衰弱評估工具。現(xiàn)有的方法，包括廣泛采用的衰弱表型（frailty phenotype）和衰弱指數(shù)（frailty index），主要依賴于問卷、基于表現(xiàn)的測試或常規(guī)臨床數(shù)據(jù)。這些方法通常需要專門的設(shè)備和經(jīng)過培訓的人員才能準確實施，同時存在局限性，包括驗證結(jié)果不一致、可擴展性受限以及難以持續(xù)追蹤虛弱程度的變化，這凸顯了其在臨床應(yīng)用中的重大缺陷。此外，盡管人們已致力于發(fā)現(xiàn)與衰弱相關(guān)的生物標志物（例如炎癥指標、氧化應(yīng)激標志物和代謝譜），但導致衰弱的分子機制仍不清楚，這阻礙了在人口老齡化加速背景下預(yù)防方案的制定和針對性干預(yù)措施的實施。

2026 年 3 月 16 日，浙江大學醫(yī)學院劉足云、復(fù)旦大學人工智能創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)研究院胡子欣等人，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Plasma proteomic signature of frailty in 50,506 adults 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于蛋白質(zhì)組的衰弱評估工具——“蛋白質(zhì)組衰弱評分”（Proteomic Frailty Score，簡稱為PFS），其對 13 類疾病中 199 種新發(fā)疾病表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測能力，并對 84 種可改變風險因素具有廣泛響應(yīng)性。該研究還發(fā)現(xiàn)，在整個生命周期中，衰弱相關(guān)蛋白質(zhì)組失調(diào)呈現(xiàn)獨特的雙峰分布模式，峰值分別出現(xiàn)在約50 歲和63 歲左右。

這項研究研究首次確立 PFS 可作為反映生物學衰老進程的新型標志物，同時為衰弱干預(yù)策略確定了關(guān)鍵時間窗口與精準分子靶標。

蛋白質(zhì)組學為系統(tǒng)性探究健康狀態(tài)下的蛋白質(zhì)譜提供了絕佳機會，有助于增進對機制的理解、識別生物標志物，并為預(yù)防策略提供前所未有的見解，推動個性化干預(yù)措施的發(fā)展。然而，現(xiàn)有的關(guān)于衰弱的蛋白質(zhì)組學研究往往樣本量較?。ㄍǔＴ跀?shù)百到數(shù)千之間），或者蛋白質(zhì)組覆蓋范圍有限。此外，觀察性研究設(shè)計本身受到殘余混雜因素和反向因果關(guān)系的限制，這使得區(qū)分因果蛋白質(zhì)和僅僅是與衰弱相關(guān)的副產(chǎn)物變得復(fù)雜。將蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究（PWAS）擴展到更大隊列，并結(jié)合因果推斷方法，有望增進我們對衰弱生物學基礎(chǔ)的理解。此外，盡管之前的研究揭示了與衰老相關(guān)的外周蛋白質(zhì)，但衰老過程中衰弱特異性血漿蛋白質(zhì)組的動態(tài)變化仍不清楚。填補這一知識空白可能有助于確定衰弱進展的關(guān)鍵階段，從而能夠及時采取預(yù)防措施，并進行機制針對性的干預(yù)。

在這項最新研究中，研究團隊利用英國生物樣本庫（UK Biobank）的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)，首先對衰弱（通過衰弱指數(shù)模擬）的蛋白質(zhì)組學特征進行了表征，并闡明了其深層次的生物學機制。接著，研究團隊通過孟德爾隨機化（MR）分析評估了所識別蛋白質(zhì)與衰弱之間的潛在因果關(guān)系。然后，研究團隊進一步開發(fā)了一種基于蛋白質(zhì)組的衰弱評估工具——“蛋白質(zhì)組衰弱評分”（Proteomic Frailty Score，簡稱為PFS），并評估了其對 13 個疾病分類中 655 種新發(fā)疾病的預(yù)測性能，以及對 6 個類別中 99 種可改變風險因素的響應(yīng)性。此外，研究團隊利用穩(wěn)定精簡的蛋白質(zhì)集構(gòu)建了一個簡約模型，其性能與完整模型相當，從而增強了其轉(zhuǎn)化潛力。為了便于臨床應(yīng)用，研究團隊還創(chuàng)建了一個可公開訪問的在線 PFS 計算工具（https://zipoa.shinyapps.io/frailty/）。最后，通過差異表達-滑動窗口分析（DE-SWAN），研究團隊確定了衰老過程中衰弱相關(guān)蛋白質(zhì)組的兩個關(guān)鍵轉(zhuǎn)變點。在一項獨立隊列——雙胞胎基因研究（TwinGene）中對蛋白質(zhì)和通路水平關(guān)聯(lián)以及 PFS 死亡率預(yù)測的驗證，證明了該研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

具體來說，該研究通過對英國生物樣本庫 50506 名參與者中的 2911 種血漿蛋白進行大規(guī)模蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究，鑒定出 1339 種與衰弱顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)，其中膠原蛋白含量豐富的細胞外基質(zhì)和囊泡腔通路尤為突出。在 TwinGene 研究中的復(fù)現(xiàn)實驗證實了部分具有一致性的關(guān)聯(lián)。孟德爾隨機化分析確定了 5 種可能具有因果關(guān)系的衰弱相關(guān)蛋白——OXT 和 CPXM2 與衰弱呈正相關(guān)，PYY、TPK1 和 IL6ST 與衰弱呈負相關(guān)。

此外，該研究開發(fā)的“蛋白質(zhì)組衰弱評分”（PFS）對 13 個疾病分類中的 199 種新發(fā)疾?。òㄐ难芗膊　⑻悄虿〔l(fā)癥等）展現(xiàn)出強大的預(yù)測能力，并對 84 種可改變風險因素（吸煙、飲食、運動等）具有廣泛響應(yīng)性?？v向分析顯示，隨著年齡增長和基線衰弱程度加劇，“蛋白質(zhì)組衰弱評分”（PFS）進展會加速。

最終，研究團隊觀察到，衰弱相關(guān)蛋白質(zhì)組失調(diào)在整個生命周期呈現(xiàn)雙峰分布模式，峰值分別出現(xiàn)在約50 歲和63 歲。值得注意的是，這兩個峰值表現(xiàn)出階段特異性的通路富集——代謝相關(guān)通路和免疫相關(guān)通路。這表明了 50 歲時可能是代謝失調(diào)發(fā)展的一個關(guān)鍵階段，這種代謝失調(diào)會增加將來衰弱的風險，而 60 多歲時則表現(xiàn)出代謝衰弱機制向免疫炎癥性衰弱的轉(zhuǎn)變。

該研究首次將“蛋白質(zhì)組衰弱評分”（PFS）確立為生物學衰老的標志物，同時為衰弱干預(yù)確定了關(guān)鍵時間窗口和分子靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00056-2