編輯丨王多魚

排版丨水成文

在自然界中，生命的復雜性往往源于一個細胞的“智慧”。一個受精卵如何知道要變成多少心臟細胞、多少神經(jīng)細胞？藍藻在缺氮時，如何讓一部分細胞專門固氮、另一部分專心光合作用？這些神奇的現(xiàn)象背后，藏著一個共同的秘密——細胞的分化與分工。

受自然啟發(fā)，合成生物學家一直在思考：我們能不能也像“編程”一樣，讓細胞按照我們設定的規(guī)則，自主分化成不同功能的子細胞，并且精準控制它們的數(shù)量和分工？這不僅能幫助我們理解生命的奧秘，還能為生物制造、組織工程等領(lǐng)域帶來革命性的工具。

2026 年 3 月 19 日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所鐘超研究員團隊與哈佛大學喬治·丘奇（George Church）教授團隊合作 （安柏霖、Tzu-Chieh Tang、張倩為論文共同第一作者） ，在國際頂尖學術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Synthetic circuits for cell ratio control 的研究論文。

研究團隊開發(fā)了一套基于重組酶的“細胞分化編程裝置”，讓單個細胞能夠像一位“細胞社會的建筑師”，自主構(gòu)建出功能多樣、比例可控的“細胞社會”。

給細胞裝上一個“命運開關(guān)”

絲氨酸重組酶是一類能夠特異識別 DNA 位點序列（att：attB 與 attP）并催化位點特異性重組的基因操作工具。當 attB 與 attP 兩個位點同向排列時，重組酶可介導兩者之間的 DNA 片段發(fā)生切除；當兩個位點反向排列時，則可催化位點間序列發(fā)生不可逆翻轉(zhuǎn)。由于這種重組過程具有明確的方向性和較高的可預測性，絲氨酸重組酶非常適合用于構(gòu)建可編程、可擴展的細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換體系。

研究團隊首先設計了一個精巧的“二元分化裝置”。簡單來說，他們在細胞的基因組中安裝了一個“開關(guān)”，這個開關(guān)由三個特殊位點（attB-attP-attB）組成，兩側(cè)分別連接紅色和綠色熒光蛋白基因（圖1）。在初始狀態(tài)下，開關(guān)是“關(guān)閉”的，細胞不發(fā)光。當研究人員加入誘導信號后，重組酶 Bxb1 被激活，它會隨機選擇與左側(cè)或右側(cè)的位點發(fā)生一次不可逆的“切割重組”，從而打開對應一側(cè)的開關(guān)——細胞要么變成紅色，要么變成綠色，并且這個決定會一直遺傳下去。更神奇的是，紅綠兩種細胞的比例并不是完全隨機的，而是呈現(xiàn)出穩(wěn)定的規(guī)律（圖1）。這意味著，研究人員可以通過設計這個“開關(guān)”，來預測和控制最終群體中兩種細胞的各自占比。

圖1. 細胞二元分化基因線路的設計原理和驗證。單個細胞被誘導后，隨機分化為紅色或綠色子代，這一機制在細菌、酵母和哺乳動物細胞中均得到驗證。

調(diào)出理想的“細胞比例”

如何才能精確控制這個比例？研究團隊像調(diào)音師一樣，對“開關(guān)”的各個部件進行了細致調(diào)節(jié)。他們發(fā)現(xiàn)，改變兩個 att 位點之間的 DNA 序列、調(diào)整 DNA 片段的長度、甚至微調(diào)位點上的單個堿基，都會顯著影響重組酶的“選擇偏好”，從而改變紅綠細胞的比例（圖2）。

圖2. 調(diào)控細胞比例的關(guān)鍵因素（通過調(diào)節(jié)DNA臂長，綠色細胞比例可從3.6%連續(xù)變化至82.6%；通過組合不同位點變體，比例可在13.4%至68.3%之間靈活調(diào)控）。

通過優(yōu)化這些參數(shù)，團隊最終實現(xiàn)了從約0.1%到99.9%的連續(xù)比例調(diào)控——就像一個“細胞調(diào)色盤”，想要多少比例的紅色細胞，就能調(diào)出多少。團隊還建立了一個數(shù)學模型，可以根據(jù)設計好的“開關(guān)”結(jié)構(gòu)，直接預測最終紅綠細胞的比例，準確率高達88.7%。這意味著，細胞分化從“碰運氣”變成了“可設計”。

細胞學會“乘法運算”

單個“開關(guān)”只能產(chǎn)生兩種細胞。如果想要更多類型的細胞怎么辦？團隊提出一個巧妙的辦法：在同一個細胞里安裝多個互不干擾的“開關(guān)”。Bxb1 重組酶有一個有趣的特點：它識別的位點在核心的雙堿基區(qū)域有幾個“變體”（比如GA型、GT型、CC型等），不同變體之間互不識別、互不干擾。這就像給每個“開關(guān)”配了不同的鑰匙，同一個重組酶可以同時打開多把鎖，卻不會串門。

當團隊在酵母細胞中同時安裝三個互不干擾的“開關(guān)”時，單個祖細胞可以同時分化出8種不同熒光顏色的子代細胞，而且每種顏色的比例，恰好等于三個“開關(guān)”各自打開概率的乘積，這意味著細胞學會了“乘法運算”（圖3）。

圖3. 并聯(lián)正交基因線路實現(xiàn)8種細胞狀態(tài)（三個互不干擾的分化裝置并聯(lián)，單個祖細胞可分化出8種不同熒光的子代，實際比例與理論計算值高度吻合）。

這個發(fā)現(xiàn)還有一個妙用：如果想讓某種稀有細胞的出現(xiàn)概率降到極低（比如千分之一），只需要把多個產(chǎn)生這種細胞的“開關(guān)”串聯(lián)起來。比如，一個開關(guān)產(chǎn)生某種細胞的概率是 1/10，兩個串聯(lián)后就是 1/100，三個串聯(lián)后就是 1/1000。這種對“稀有事件”的精確控制，對于形態(tài)發(fā)生、安全機制等生命過程至關(guān)重要。

逐級分化，協(xié)同分工：可編程細胞的功能化應用

干細胞并非一步到位地分化出所有細胞類型，而是逐級、有序地分化。研究團隊受此啟發(fā)，設計出“串聯(lián)式分化線路”，實現(xiàn)了類似的分步控制。

以兩層分化為例：先加入第一層誘導信號（β-雌二醇），一部分細胞會直接分化為藍色細胞，另一部分則進入暫時的“可塑狀態(tài)”；接著，再加入第二層信號（aTc），可塑狀態(tài)的細胞繼續(xù)分化出綠色與紅色細胞。這個過程如同預設好的程序，層次清晰、順序分明（圖4）。

圖4. 串聯(lián)基因線路實現(xiàn)順序分化（兩層串聯(lián)線路使祖細胞按順序分化為藍、綠、紅三類細胞，比例與理論預測一致）。

在功能應用上，研究團隊展現(xiàn)了該系統(tǒng)的靈活性。

首先，構(gòu)建“菌群調(diào)色板”：讓祖細胞分化出可“合成紫色的紫羅菌素”與“合成橙色的β-胡蘿卜素”兩種細胞，并通過調(diào)控比例，使整個菌群表現(xiàn)出從深紫到亮橙的連續(xù)色彩變化（圖5）。

更進一步，團隊將該裝置系統(tǒng)應用于纖維素降解。他們將三種纖維素酶基因（EG2、CBH2、BGL1）分別分配至三類子代細胞中，使單個祖細胞自主分化成一個分工明確的“纖維素降解聯(lián)合體”。在優(yōu)化比例后，聯(lián)合體的降解效率不僅遠高于野生型酵母，甚至可與同時表達三種酶的工程酵母的降解速率媲美，而后者因細胞代謝負擔過大，生長速度遠低于聯(lián)合體酵母（圖5）。

圖5. 菌群調(diào)色板與纖維素降解

更重要的是，這套策略的核心價值在于：把所有功能程序預先整合在同一個祖細胞中，讓它到目標環(huán)境中“就地分化、就地干活”，避免了傳統(tǒng)方法需要分別培養(yǎng)多個菌株、再人工混合的繁瑣流程。

當細胞學會“自己搭積木”

如果細胞不僅能分化成不同功能類型，還能按照預設規(guī)則“自己組裝”成特定的空間結(jié)構(gòu)，那會是怎樣一番景象？

團隊將分化裝置與細胞表面黏附分子相結(jié)合，給不同類型的子代細胞裝上了不同的“分子魔術(shù)貼”。在酵母中，他們設計了一個三元子代分化系統(tǒng)：紅色細胞展示 Ag3 黏附蛋白，綠色細胞展示 Ag1，藍色細胞同時展示能分別與紅、綠結(jié)合的 Nb1 和 Nb3。結(jié)果顯示，藍色細胞就像“分子雙面膠”，將紅色和綠色細胞緊密連接在一起，形成紅-藍-綠相間的復雜聚集體（圖6）。

圖6. 酵母子代自組裝形成的復雜聚集體

在哺乳動物細胞中，這一行為更為精密。團隊引入 SynNotch 接觸依賴信號系統(tǒng)：分化出的“發(fā)送細胞”表面展示配體，“接收細胞”表達對應受體。只有當兩種細胞直接接觸時，接收細胞才會被激活，開始表達黏附分子。實驗顯示，約 100 個始祖細胞在 96 小時內(nèi)自主分化、聚集，最終形成具有內(nèi)部結(jié)構(gòu)的多細胞聚集體（圖7a-c）。當研究人員使用不同黏附蛋白組合時，細胞還展現(xiàn)了“自我分選”能力——同類聚集，異類分離，形成邊界清晰的“細胞區(qū)室”，模擬了胚胎發(fā)育中不同組織層分離的早期過程（圖7d-f）。

圖7. 細胞自組織形貌構(gòu)建

展望：從“培養(yǎng)細胞”到“培育器官”

這項研究構(gòu)建了一個模塊化、可編程的細胞分化平臺，實現(xiàn)了從單個祖細胞出發(fā)，對其分化出的多種子代細胞的類型、比例、時間順序進行精準定量控制，并進一步驅(qū)動功能群落的形成和復雜多細胞形態(tài)的構(gòu)建（圖8）。

該平臺不僅是合成生物學中的一項關(guān)鍵工具，也為未來組織工程與再生醫(yī)學的發(fā)展拓展了新的可能性：

1）統(tǒng)一“種子細胞來源”，從一個干細胞樣祖細胞出發(fā)，自主分化出所有所需細胞類型，比例精確可控，無需從不同來源獲取多種細胞，提升了細胞制備的一致性與可溯性；

2）實現(xiàn)“自下而上”組裝，讓細胞自己決定如何排列、如何連接，形成的組織更接近天然狀態(tài)，不再依賴外部支架；

3）提供“動態(tài)調(diào)控”可能，通過設計多層次分化線路，未來有望分步構(gòu)建復雜的三維器官結(jié)構(gòu)。

正如論文通訊作者鐘超研究員所說：這不僅是在做微生物發(fā)酵，我們更希望推動這些‘智能細胞’成長為具有特定功能的“活體材料”——例如能夠自我修復的生物皮膚、可響應需求合成藥物的微型類器官，甚至可用于移植的人工組織雛形。

從精準發(fā)酵到組織工程，從環(huán)境修復到下一代智能活體材料，人類對生命的理解和調(diào)控能力，正從單細胞層面邁向多細胞社會性行為的程序化構(gòu)建。我們正在步入一個從“培養(yǎng)細胞”向“培育器官”跨越的新階段。

圖8. 合成基因線路通過重組酶開關(guān)和反饋控制，對細胞群體比例進行程序化調(diào)控。其核心“比例引擎”能夠協(xié)調(diào)不同譜系之間的平衡與功能分化，將原本隨機的群體生長過程轉(zhuǎn)化為受計算規(guī)則調(diào)控的多細胞組織過程。這一框架為活體材料、形態(tài)發(fā)生以及自適應生物制造系統(tǒng)的定量化設計提供了新的路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10259-3