很多人以為疼痛只是“傷口在痛”，但其實(shí)慢性術(shù)后疼痛（比如手術(shù)幾個(gè)月后還持續(xù)疼痛）更多是大腦“記住了痛”。

基于此，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科張偉教授&鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部李治松教授研究團(tuán)隊(duì)在《iScience》雜志發(fā)表了“The neurons in NAc core receiving ACC excitatory afferents contribute to chronic postoperative pain”揭示了接收前扣帶皮層（ACC）興奮性傳入的伏隔核（NAc）核心神經(jīng)元參與慢性術(shù)后疼痛。

在此，作者發(fā)現(xiàn)伏隔核核心（AcbC）接收來自前扣帶皮層（ACC）中CaMKII陽性神經(jīng)元的興奮性投射并在CPOP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。作者證實(shí)，在皮膚/肌肉切開與牽拉后，AcbC神經(jīng)元對(duì)傷害性及非傷害性刺激的反應(yīng)均顯著增強(qiáng)。此外，光纖記錄和電生理記錄進(jìn)一步表明，術(shù)后ACCCaMKII–AcbC通路的活動(dòng)也明顯升高。抑制AcbC神經(jīng)元或ACCCaMKII–AcbC通路可緩解CPOP小鼠的痛覺超敏，而激活該通路則可在正常小鼠中誘發(fā)疼痛表型。這些結(jié)果揭示了AcbC神經(jīng)元及ACCCaMKII–AcbC通路在CPOP發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，為術(shù)后疼痛的治療提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

圖一 在SMIR小鼠中，AcbC的神經(jīng)元被顯著激活

為了探究慢性術(shù)后疼痛（CPOP）的病理機(jī)制，作者建立了SMIR嚙齒類動(dòng)物模型。通過Von Frey實(shí)驗(yàn)測(cè)量50%縮足閾值以量化機(jī)械性異常性疼痛，通過Hargreaves實(shí)驗(yàn)測(cè)量縮足潛伏期以量化熱痛覺過敏。

定量分析顯示，SMIR小鼠術(shù)后第1天至第14天，手術(shù)側(cè)后爪的50%縮足閾值（上海欣軟）顯著降低，而非手術(shù)側(cè)后爪則未受影響。然而，在SMIR組和假手術(shù)組中，手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)后爪的縮足潛伏期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。這些結(jié)果表明，SMIR誘導(dǎo)的慢性術(shù)后疼痛特異性表現(xiàn)為機(jī)械性異常性疼痛，而不影響熱敏感性。

此外，為評(píng)估SMIR手術(shù)后是否存在運(yùn)動(dòng)功能障礙，對(duì)SMIR組和假手術(shù)組進(jìn)行了曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（）。術(shù)后第14天的運(yùn)動(dòng)活性定量評(píng)估顯示，兩組小鼠的總移動(dòng)距離相當(dāng)，表明該手術(shù)操作未對(duì)整體運(yùn)動(dòng)能力產(chǎn)生顯著影響。研究發(fā)現(xiàn)，SMIR小鼠的伏隔核核心在非手術(shù)側(cè)（即未受傷的一側(cè)大腦）中，C-FOS陽性神經(jīng)元數(shù)量明顯增多且密度顯著高于手術(shù)側(cè)，表明神經(jīng)損傷后大腦激活呈現(xiàn)“偏側(cè)化”特征。

進(jìn)一步分析顯示：這些被激活的神經(jīng)元中，約53%屬于D1受體型中型多棘神經(jīng)元（D1R-MSNs），約38%屬于D2受體型（D2R-MSNs），說明兩類主要神經(jīng)元均參與其中。

為驗(yàn)證功能變化，作者在自由活動(dòng)小鼠的非手術(shù)側(cè)NAc核心植入電極進(jìn)行記錄，發(fā)現(xiàn)SMIR小鼠的神經(jīng)元放電頻率顯著高于假手術(shù)組。

綜合來看，SMIR模型通過激活伏隔核核心（尤其是非手術(shù)側(cè)）的神經(jīng)元，增強(qiáng)其電活動(dòng)和即刻早期基因表達(dá)，揭示了該腦區(qū)在慢性術(shù)后疼痛中的關(guān)鍵作用。

圖二 SMIR小鼠的伏隔核核心神經(jīng)元對(duì)非傷害性刺激和傷害性刺激均表現(xiàn)出增強(qiáng)的反應(yīng)

為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)，作者在小鼠伏隔核核心注射鈣指示劑GCaMP6s并植入光纖，通過光纖記錄自由活動(dòng)狀態(tài)下對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)。

使用0.6克（非傷害性）和2克（傷害性）Von Frey纖維絲刺激后發(fā)現(xiàn)：假手術(shù)組對(duì)0.6克刺激僅有微弱反應(yīng)，而SMIR小鼠（慢性術(shù)后疼痛模型）則表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的鈣信號(hào)；在2克刺激下，兩組均有反應(yīng)，但SMIR組明顯更強(qiáng)；

定量分析（曲線下面積）證實(shí)，SMIR組在兩種刺激下的神經(jīng)元活動(dòng)均顯著升高。

此外，GCaMP陽性神經(jīng)元與C-FOS（神經(jīng)激活標(biāo)志物）存在共標(biāo)，進(jìn)一步驗(yàn)證了其高活性狀態(tài)。

綜上，SMIR導(dǎo)致伏隔核核心神經(jīng)元處于“超敏”狀態(tài)，不僅對(duì)痛覺刺激反應(yīng)更強(qiáng)，甚至對(duì)原本無害的輕觸也產(chǎn)生過度反應(yīng)，這可能是慢性術(shù)后疼痛的重要機(jī)制之一。

圖三 NAc核心神經(jīng)元參與疼痛的雙向調(diào)控

為探究NAc核心神經(jīng)元在SMIR誘導(dǎo)的慢性術(shù)后疼痛中的作用，作者采用化學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)行雙向調(diào)控。

在SMIR小鼠對(duì)側(cè)NAc核心注射抑制型受體，激活后顯著減少C-FOS表達(dá)，有效抑制神經(jīng)元活性并特異性緩解手術(shù)側(cè)后爪的機(jī)械性異常性疼痛（50%縮足閾值升高），而對(duì)側(cè)痛覺和運(yùn)動(dòng)功能不受影響。

反之，在正常小鼠單側(cè)NAc核心注射激活型受體hM3D(Gq)，激活后可誘發(fā)對(duì)側(cè)后爪痛覺超敏（縮足閾值降低、潛伏期縮短），同樣不損害運(yùn)動(dòng)能力。

這些結(jié)果表明，NAc核心神經(jīng)元具有雙向調(diào)控疼痛的能力：其激活足以引發(fā)痛覺過敏，而抑制則能有效緩解慢性術(shù)后疼痛，凸顯該腦區(qū)在疼痛調(diào)控中的關(guān)鍵作用。

圖四 ACCCaMKII–AcbC通路參與疼痛的雙向調(diào)控

為探究前扣帶皮層CaMKII神經(jīng)元到ACCCaMKII→AcbC這一興奮性通路在慢性術(shù)后疼痛中的作用，作者采用光遺傳學(xué)進(jìn)行雙向調(diào)控。

首先，在SMIR小鼠中抑制該通路：通過跨突觸病毒在ACC表達(dá)抑制型光敏蛋白eNpHR3.0并在AcbC植入光纖。594 nm光照后，ACC投射神經(jīng)元活性下降（C-FOS減少），顯著提高手術(shù)側(cè)后爪的機(jī)械痛閾（即疼痛緩解），而對(duì)側(cè)痛覺和運(yùn)動(dòng)功能不受影響。

接著，在正常小鼠中激活該通路：光刺激后，對(duì)側(cè)后爪出現(xiàn)明顯痛覺超敏：縮足閾值降低、反應(yīng)更快，但運(yùn)動(dòng)能力正常。

這些結(jié)果表明：ACCCaMKII→AcbC通路能雙向調(diào)控疼痛，激活它可誘發(fā)痛覺過敏，抑制它則能緩解慢性術(shù)后疼痛，說明該通路在傷害性信息處理中扮演關(guān)鍵角色。

圖五 全文摘要圖

總結(jié)

本研究揭示了AcbC神經(jīng)元及其上游ACCCaMKII-AcbC通路在CPOP中的關(guān)鍵作用：抑制該通路可有效緩解疼痛，激活則誘發(fā)痛覺超敏且均不影響運(yùn)動(dòng)功能。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了CPOP的環(huán)路機(jī)制，也為未來基于精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控（如深部腦刺激、經(jīng)顱磁刺激等）的術(shù)后疼痛干預(yù)提供了新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.113921

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