泛基因組正在徹底改變?nèi)藗兘馕鰪?fù)雜變異基因組區(qū)域的能力。然而，現(xiàn)有的人類泛基因組受到小樣本量的限制，為醫(yī)學(xué)和群體遺傳學(xué)應(yīng)用提供了有限的效用。

2026年4月1日，西湖大學(xué)楊劍、溫州醫(yī)科大學(xué)沈賢共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“The 1000 Chinese Pangenome empowers medical and population genetics”的研究論文。該研究基于1116名中國個(gè)體的高質(zhì)量二倍體基因組組裝，構(gòu)建了首個(gè)大規(guī)模中國人群泛基因組圖譜，系統(tǒng)揭示了此前未發(fā)現(xiàn)的遺傳多樣性，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和群體遺傳學(xué)研究提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)資源。

自從第一個(gè)人類參考基因組發(fā)布以來，了解人類基因組的多樣性已經(jīng)成為一項(xiàng)對(duì)人類健康和生物學(xué)具有深遠(yuǎn)影響的基本任務(wù)。短閱讀測序成本的大幅降低使得對(duì)數(shù)百萬人類基因組的測序成為可能，這揭示了對(duì)推進(jìn)基因組研究和相關(guān)應(yīng)用至關(guān)重要的大量遺傳變異。然而，盡管短閱讀測序?qū)τ跈z測小變異體是有效的，例如單核苷酸變異體(SNVs)和小插入和缺失(indels),但它在識(shí)別更大和更復(fù)雜的變異體(例如SVs和TRs)方面具有局限性。

長閱讀測序技術(shù)和組裝算法的最新進(jìn)展使得高質(zhì)量二倍體基因組組裝體的產(chǎn)生成為可能，這提供了復(fù)雜變異體的更全面的視圖，并增強(qiáng)了對(duì)其形成機(jī)制和功能結(jié)果的理解。為了有效地將人群中所有的遺傳變異整合到一個(gè)統(tǒng)一的框架中，研究人員轉(zhuǎn)向了泛基因組的概念。泛基因組是指一個(gè)群體中基因組序列的集合，通常由多個(gè)個(gè)體的二倍體組裝而成。人類泛基因組參考聯(lián)盟(HPRC)和中國泛基因組聯(lián)盟(CPC)最近的努力證明了泛基因組在解析人類基因組的結(jié)構(gòu)差異區(qū)域方面的潛力。然而，目前人類全基因組相對(duì)較小的樣本量對(duì)其更廣泛的應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。

1116個(gè)二倍體基因組組件的評(píng)估和注釋（圖源自Nature）

在這里，作為1000個(gè)中國泛基因組(1KCP)項(xiàng)目的一部分，研究人員生成了1，116個(gè)二倍體基因組裝配體(55個(gè)從頭合成，1，061個(gè)泛基因組形成)，平均大小為2.98 Gb，平均質(zhì)量值為46。在這些裝配的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了一個(gè)泛基因組，包含4.053億個(gè)堿基對(duì)的序列，這些序列在當(dāng)前的參考文獻(xiàn)GRCh38和CHM13中不存在，包括2620萬個(gè)堿基對(duì)的功能基因和預(yù)測的調(diào)控元件。還編制了一個(gè)完整的遺傳變異譜，包括3540萬個(gè)小變異，110，530個(gè)結(jié)構(gòu)變異(SV)，485，575個(gè)串聯(lián)重復(fù)(TRs)和86萬個(gè)嵌入非參考序列的嵌套變異。這個(gè)廣泛的數(shù)據(jù)集能夠詳細(xì)描述與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)相關(guān)的多尺度基因變異，包括基因改變SVs、TR擴(kuò)增、基因簇變異和HLA基因單倍型。

結(jié)合1KCP基因表達(dá)數(shù)據(jù)，進(jìn)行了泛變異表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)作圖，以分析不同的變異類型。確定了3，256個(gè)涉及復(fù)雜變異體(SV，TRs和嵌套變異體)的eQTLs，并闡明了它們的調(diào)控復(fù)雜性。最后，開發(fā)了一個(gè)1KCP泛變異插補(bǔ)參考面板，它提供了多種類型的遺傳標(biāo)記來提高未來關(guān)聯(lián)研究的分辨率。這種資源推進(jìn)了人們對(duì)復(fù)雜變體及其功能含義的理解，為人類健康提供了新的見解。

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生王逸飛、助理研究員段忠取博士為本文的共同第一作者，楊劍教授為最后通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目以及新基石科學(xué)基金會(huì)的經(jīng)費(fèi)支持。同時(shí)感謝西湖大學(xué)高性能計(jì)算中心對(duì)本研究的大力支持。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y