慢性疼痛常常不只是“身體疼”，還會帶來焦慮、抑郁等情緒問題，而這些問題和大腦、脊髓中的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種叫 NLRP3炎癥小體 的“炎癥開關(guān)”在疼痛和情緒障礙中起關(guān)鍵作用：一旦被激活，就會釋放大量炎癥因子，加劇痛覺敏感和情緒紊亂。

基于此，徐州醫(yī)科大學(xué)馬軍、孔祥熙團(tuán)隊在《Neuroscience Letters》雜志發(fā)表了“1, 2, 4-trimethoxybenzene alleviates pain and related psychiatric disorders by inhibiting NLRP3 inflammasome activation”揭示了1,2,4-三甲氧基苯通過抑制NLRP3炎癥小體激活緩解疼痛及相關(guān)精神障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)給予1,2,4-TTB可顯著緩解完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)的急慢性炎癥疼痛小鼠的機(jī)械性痛覺過敏并改善其焦慮和抑郁樣行為。1,2,4-TTB有效抑制了脊髓和/或腦內(nèi)NLRP3炎癥小體的激活，同時減少巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。結(jié)果表明，1,2,4-TTB通過抗神經(jīng)炎癥作用，不僅鎮(zhèn)痛，還能緩解疼痛相關(guān)的負(fù)性情緒，有望成為治療炎癥性疼痛及其共病情緒障礙的新型候選藥物。

圖一 1,2,4-TTB在緩解CFA誘導(dǎo)的急性炎癥性機(jī)械疼痛、焦慮和抑郁樣行為中的作用

研究人員通過在小鼠左后足注射完全弗氏佐劑（CFA）建立炎癥疼痛模型，發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體在疼痛過程中被顯著激活：其關(guān)鍵蛋白（如NLRP3、Caspase-1、IL-1β）在足部和脊髓中于24小時達(dá)峰，持續(xù)數(shù)天；同時，外周巨噬細(xì)胞在第1天迅速活化，而脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞則在第3天達(dá)到高峰，提示神經(jīng)炎癥存在“外周-中樞”時間差。

為驗證干預(yù)效果，作者在CFA注射前后給予小鼠口服1,2,4-TTB（200 mg/kg）。結(jié)果顯示：顯著預(yù)防機(jī)械性痛覺過敏（Von Frey測試）；

改善焦慮樣行為：在曠場實驗（）中更敢待在中心區(qū)，高架十字迷宮（）中更愿進(jìn)入開放臂；

緩解抑郁樣行為：強(qiáng)迫游泳時不動時間減少（懸尾實驗無顯著變化）。

圖二 1,2,4-TTB 減輕了由 CFA 誘導(dǎo)的皮下組織和脊髓中 NLRP3 炎癥小體的激活

上述實驗證實1,2,4-TTB 緩解了由 CFA 誘導(dǎo)的機(jī)械性疼痛以及焦慮和抑郁樣行為。因此，作者繼續(xù)評估了 1,2,4-TTB 對皮下組織和脊髓中 NLRP3 炎癥小體激活的影響。

經(jīng) 1,2,4-TTB 處理后，CFA 誘導(dǎo)的 NLRP3、Casp1、IL-1β、p20 和 p17 濃度顯著降低。為了探究 1,2,4-TTB 對巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的影響，分別使用 F4/80 標(biāo)記巨噬細(xì)胞，使用 Iba1 標(biāo)記小膠質(zhì)細(xì)胞。

結(jié)果顯示，CFA 注射后巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加，而給予 1,2,4-TTB 有效阻止了這種增加。這些結(jié)果證實 1,2,4-TTB 抑制了 NLRP3 炎癥小體的激活，并降低了巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。

圖三 1,2,4-TTB 減輕了由 CFA 引發(fā)的慢性炎癥性機(jī)械疼痛、焦慮和抑郁樣行為

為評估1,2,4-TTB對慢性炎癥性疼痛的治療效果，作者采用兩次CFA皮下注射（間隔5天）建立模型并在首次注射后第10天開始連續(xù)給予1,2,4-TTB 10天。結(jié)果顯示，治療小鼠的機(jī)械痛閾顯著恢復(fù)，接近正常對照組水平，表明其有效緩解慢性痛覺過敏。

在情緒行為測試中：

焦慮樣行為改善：1,2,4-TTB組小鼠在曠場實驗中在中心區(qū)域停留時間更長（提示焦慮減輕），但在高架十字迷宮（EPM）中開放臂時間與CFA組無顯著差異；

抑郁樣行為緩解：懸尾實驗中不動時間明顯縮短，但強(qiáng)迫游泳實驗未見顯著變化。

總結(jié)

該研究證明了1,2,4-TTB可逆轉(zhuǎn)與急性或慢性炎癥性疼痛相關(guān)的機(jī)械性疼痛。1,2,4-TTB能減少與疼痛相關(guān)的焦慮和抑郁樣行為。1,2,4-TTB通過抑制NLRP3炎癥小體激活來緩解疼痛及相關(guān)精神障礙。這些發(fā)現(xiàn)為疼痛管理提供了新的見解，并為疼痛控制提出了一種有前景的治療方法。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.neulet.2025.138375

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