妊娠中期是人體免疫系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵階段。

2025年10月28日，中山大學(xué)何曉順、貝錦新、郭志勇、王子蓮共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Systemic immune activity occurs during human immune system maturation”的研究論文，該研究利用單細(xì)胞RNA測(cè)序和T細(xì)胞受體測(cè)序，分析了來(lái)自23個(gè)器官的321個(gè)樣本的2,868,420個(gè)免疫細(xì)胞，包括成人組織作為比較物。

該研究發(fā)現(xiàn)胸腺外CD4+T細(xì)胞亞群介導(dǎo)TOX2+前體細(xì)胞向成熟幼稚CD4+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。與流行的胎兒免疫靜止模式相反，該研究發(fā)現(xiàn)廣泛的記憶/活化T細(xì)胞和組織駐留記憶克隆在各個(gè)器官中共享，表明全身免疫活動(dòng)超越了局部屏障防御。細(xì)胞間通訊和功能分析表明抑制胎兒T細(xì)胞活化的兩種耐受機(jī)制：ARG1+中性粒細(xì)胞和PTGES3/PTGER4信號(hào)通路。該研究還發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞（HSCs）分散在多個(gè)器官，并表明來(lái)自非典型造血器官的HSCs分化成不同的免疫譜系。這些發(fā)現(xiàn)為胎兒和成人的免疫系統(tǒng)成熟和耐受性提供了見(jiàn)解。

妊娠中期（受孕后11～26周）是免疫系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。在這個(gè)階段，免疫譜系擴(kuò)展、成熟，并以與成人免疫景觀非常相似的模式分布在器官之間。這些過(guò)程建立了先天免疫和適應(yīng)性免疫的細(xì)胞基礎(chǔ)，使出生后的保護(hù)成為可能。從歷史上看，胎兒免疫系統(tǒng)被認(rèn)為在很大程度上是靜止的，在嚴(yán)格的耐受性約束下運(yùn)作，以維持母胎耐受性并防止有害的炎癥。然而，最近的證據(jù)挑戰(zhàn)了這一范式，表明胎兒免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞，在早期微生物暴露和內(nèi)在轉(zhuǎn)錄調(diào)控的驅(qū)動(dòng)下，表現(xiàn)出功能性啟動(dòng)和反應(yīng)性。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但胎兒發(fā)育期間這種意外活動(dòng)的原因，特別是在健康懷孕所需的免疫耐受的背景下，仍然知之甚少。

除了自主發(fā)育之外，胎兒免疫細(xì)胞還與成熟器官?gòu)V泛相互作用，確保適當(dāng)?shù)拿庖弑O(jiān)視、耐受性和整體發(fā)育穩(wěn)態(tài)。例如，腸道CD4+T效應(yīng)記憶（TEM）細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α (TNF-α)來(lái)支持上皮細(xì)胞的發(fā)育，皮膚中的調(diào)節(jié)性T （Treg）細(xì)胞在妊娠中期與毛囊發(fā)育暫時(shí)相關(guān)和肺巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）分泌白細(xì)胞介素(IL)-1β來(lái)促進(jìn)干細(xì)胞向基底細(xì)胞的分化。這些例子強(qiáng)調(diào)了免疫系統(tǒng)和器官發(fā)生之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用。然而，這些見(jiàn)解主要來(lái)自于對(duì)有限數(shù)量的組織的研究，使得對(duì)胎兒多器官中系統(tǒng)免疫景觀和這些細(xì)胞之間的串?dāng)_在很大程度上未被探索，特別是在妊娠中期。

文章模式圖（圖源自Cell）

該研究展示了包含23個(gè)胎兒和成人器官的多器官單細(xì)胞圖譜，整合了來(lái)自15個(gè)中期胎兒和4個(gè)成人供體的280萬(wàn)個(gè)免疫細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和單細(xì)胞T細(xì)胞受體測(cè)序（scTCR-seq）。該數(shù)據(jù)集能夠?qū)μ汉统扇嗣庖呦到y(tǒng)之間的免疫組成、分布和免疫細(xì)胞跨多個(gè)器官的相互作用進(jìn)行比較剖析。這種比較分析揭示了免疫系統(tǒng)的成熟過(guò)程，免疫耐受的機(jī)制，以及區(qū)分胎兒免疫與成人免疫的獨(dú)特發(fā)育途徑。該研究發(fā)現(xiàn)也提供了在人類發(fā)展的這個(gè)關(guān)鍵階段活動(dòng)和耐受性是如何平衡的見(jiàn)解。

中山大學(xué)何曉順教授、貝錦新教授、郭志勇教授及王子蓮教授為本文的通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心何帥副研究員、羅春玲副研究員、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院羅濤博士及產(chǎn)科副主任陳海天教授為本文共同第一作者。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科主任醫(yī)師王曉怡教授、佛山市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科主任醫(yī)師黃啟濤教授、中山市博愛(ài)醫(yī)院（婦幼保健院）副院長(zhǎng)甘玉杰教授，以及廣州市白云區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師張海花副教授為本研究提供了重要支持。中山大學(xué)腫瘤防治中心高通量測(cè)序平臺(tái)為本研究提供了技術(shù)保障。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8