近日，由美國伊利諾伊大學(xué)厄巴納香檳分校 Huimin Zhao 教授和南京師范大學(xué)教授崔海洋等人共同研發(fā)出一種名為 EZSpecificity 的 AI 工具，成功給酶裝上了智能識(shí)別系統(tǒng)，能以前所未有的準(zhǔn)確度預(yù)測酶和底物之間的匹配關(guān)系，相關(guān)論文發(fā)表于 Nature。

在鹵化酶驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，EZSpecificity 對(duì) 8 種酶和 78 種多樣底物進(jìn)行預(yù)測匹配，準(zhǔn)確率高達(dá) 91.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了之前最好的 AI 模型 ESP（58.3%）。

崔海洋告訴 DeepTech：“此次成果為整個(gè)合成生物學(xué)領(lǐng)域提供了一個(gè) AI 預(yù)測利器，解決了元件功能定義這一底層問題。此外，為了訓(xùn)練模型，我們首次建立了一個(gè)非常高質(zhì)量的、包含酶與底物三維復(fù)合體結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫，涵蓋了天然與非天然的底物，這是領(lǐng)域內(nèi)前所未有的資源，可以為后續(xù)更多研究提供支撐。簡而言之，我們同時(shí)貢獻(xiàn)了一個(gè)普適性強(qiáng)的模型和一個(gè)高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫?！?/p>

他繼續(xù)說道：“這項(xiàng)成果的首創(chuàng)性在于：我們首次建立了這樣一個(gè)全面、高質(zhì)量的酶-底物三維復(fù)合體數(shù)據(jù)庫；同時(shí)，首次開發(fā)了能涵蓋自然界中所有酶類型、真正具有普適性的預(yù)測模型。”

而如果能夠提前預(yù)測一種酶會(huì)和哪一種底物匹配，不僅可以讓人們更深入地理解生命的奧秘，還能在醫(yī)藥、環(huán)保和工業(yè)生產(chǎn)等領(lǐng)域大展拳腳。比如，可以設(shè)計(jì)能夠降解塑料垃圾的超級(jí)酶，或者打造能夠精準(zhǔn)合成藥物的生物工廠等。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

酶的配對(duì)：大海撈針般艱難

在我們的身體里有著數(shù)以億計(jì)的微小“化學(xué)工廠”，它們?nèi)找共煌５毓ぷ鳎S持著我們的生命活動(dòng)。酶便是這些“化學(xué)工廠”的工人，同時(shí)酶也是一種神奇的生命催化劑。

它能精準(zhǔn)地找到自己負(fù)責(zé)的原料也就是底物，然后將底物加工成人體需要的產(chǎn)品。就像一把鑰匙只能打開一把鎖，一種酶通常也只認(rèn)識(shí)一種或幾種特定的底物，這種特性被稱為底物特異性。正是這種精確的識(shí)別能力，保證了人體體內(nèi)成千上萬種化學(xué)反應(yīng)有條不紊地進(jìn)行。

但是，這些微小的酶是如何從一堆長相各異的分子中，準(zhǔn)確找到自己的專屬搭檔的？其實(shí)，這并非一件容易事。酶就好比是一場舞會(huì)上的挑剔舞者，舞池里擠滿形狀各異的分子也就是底物，酶必須快速準(zhǔn)確地找到那個(gè)和自己的“舞步”也就是催化反應(yīng)相匹配的唯一舞伴。

酶之所以能夠識(shí)別底物，其關(guān)鍵在于它身上有一個(gè)名為活性位點(diǎn)的特殊口袋。這個(gè)口袋的形狀、電荷分布以及組成它的氨基酸種類，共同構(gòu)成了獨(dú)一無二的三維密碼。只有底物的形狀和化學(xué)性質(zhì)恰好能像拼圖一樣嵌入這個(gè)口袋，并能形成良好的相互作用，才會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

過去，人們主要通過以下兩種方法來理解這種配對(duì)。第一種是反復(fù)實(shí)驗(yàn)的笨辦法，就像把不同鑰匙挨個(gè)兒插進(jìn)鎖里試試一樣，這非常耗時(shí)耗力，而且酶和潛在底物的組成多得驚人，根本試不完。第二種是 AI 預(yù)測的方法，但是之前的 AI 模型有點(diǎn)像僅僅通過二維照片來判斷酶和底物是否合得來，即通過酶的一維氨基酸序列或底物的分子式來判斷。

這導(dǎo)致非常關(guān)鍵的一點(diǎn)被忽略：酶和底物的相互作用發(fā)生在三維立體空間里，只看二維平面照片的話，很難準(zhǔn)確判斷兩個(gè)立體的東西能否嚴(yán)絲合縫地拼在一起。

此外，自然界中還存在大量身份不明的酶，盡管人們知道它們的存在，但卻完全不清楚它們喜歡和什么樣的底物打交道。因此，開發(fā)一個(gè)能夠理解三維空間作用、并能準(zhǔn)確預(yù)測配對(duì)關(guān)系的 AI 模型，成為一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的問題。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

帶著超級(jí)工具箱而來的 EZSpecificity

為了解決這個(gè)難題，崔海洋等人打造了 EZSpecificity。它的成功得益于三大法寶：一個(gè)名為 ESIBank 的超級(jí)數(shù)據(jù)庫、一個(gè)能夠看懂三維結(jié)構(gòu)的眼睛、一個(gè)能夠抓住重點(diǎn)的注意力機(jī)制。

要想讓 AI 變得更聰明，首先得用高質(zhì)量的海量數(shù)據(jù)來喂養(yǎng)它。為此，他們建立了 ESIBank 數(shù)據(jù)庫，其中包含從多個(gè)全微生物數(shù)據(jù)庫和科學(xué)文獻(xiàn)中收集的 32 萬對(duì)以上的酶-底物組合，既包括人們從大自然中發(fā)現(xiàn)的天然組合，也包括人們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里打造的非天然組合，里面的底物種類達(dá)到 3.4 萬多種，是之前最佳數(shù)據(jù)庫的 25 倍。

為了從那些只有圖片比如發(fā)表在論文中的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖、而沒有被數(shù)據(jù)庫收錄的信息里挖寶，他們開發(fā)了一套半自動(dòng)數(shù)據(jù)提取流程，這樣一來就能自動(dòng)識(shí)別圖片中的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并將其轉(zhuǎn)換成計(jì)算機(jī)能夠讀懂的格式，從而極大豐富了數(shù)據(jù)來源。研究期間，崔海洋等人專門使用這一方法來研究一種名為鹵化酶的酶，并建立了包含大約 3,300 配對(duì)的數(shù)據(jù)集，以便用于后續(xù)驗(yàn)證。

只知道誰能和誰配對(duì)還不夠，EZSpecificity 還得知道它們是如何配對(duì)的。為此，他們利用分子對(duì)接模擬軟件 AutoDock-GPU，來為數(shù)據(jù)庫中的每一對(duì)酶和底物計(jì)算和生成了它們最可能的擁抱姿勢(shì)，三維復(fù)合物結(jié)構(gòu)是這種擁抱姿勢(shì)的專有稱呼。

這個(gè)過程就像讓 AI 來模擬酶和底物分子到底是如何在微觀世界里相遇、靠近并最終結(jié)合的，其中包含了三維結(jié)構(gòu)信息的 ESIBank 數(shù)據(jù)庫，能為 EZSpecificity 的自我學(xué)習(xí)提供充足的養(yǎng)料。

有了數(shù)據(jù)，EZSpecificity 又該如何理解這些復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)？為此，崔海洋等人使用一種名為“SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的 AI 模型作為它的眼睛。SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能將酶的活性位點(diǎn)口袋和底物分子一起看作一個(gè)由原子和化學(xué)鍵連接而成的三維圖。每個(gè)原子是一個(gè)節(jié)點(diǎn)。化學(xué)鍵便是連接節(jié)點(diǎn)的邊。

SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有著較好的等變性，無論把三維分子模型在電腦屏幕上如何旋轉(zhuǎn)和平移，EZSpecificity 所能看到和理解的關(guān)鍵特征是不變的。就像我們觀察一輛車模一樣，無論從哪個(gè)角度看，都能認(rèn)出它是一輛車，并且能夠知道輪子和車門的位置關(guān)系。而這種特性對(duì)于準(zhǔn)確捕捉分子在真實(shí)三維空間中的相互作用至關(guān)重要。

通過 SE（3）-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這雙眼睛，EZSpecificity 可以學(xué)到活性位點(diǎn)里的每個(gè)原子的化學(xué)性質(zhì)、空間位置，以及它們與周圍原子的關(guān)系，從而能夠感受到這個(gè)口袋的立體形狀和化學(xué)環(huán)境。

光能看到細(xì)節(jié)還不夠，EZSpecificity 還必須能從海量信息中抓住關(guān)鍵線索，為此崔海洋等人引入了交叉注意力機(jī)制。在酶的活性位點(diǎn)里，有幾十個(gè)甚至上百個(gè)氨基酸和底物上的原子。但是，真正決定它們能否來電的，可能只是其中少數(shù)幾個(gè)關(guān)鍵的接觸點(diǎn)。比如，某個(gè)帶正電的氨基酸正好抓住了底物上一個(gè)帶負(fù)電的原子。

以前在 AI 模型在做同樣處理時(shí)，往往會(huì)給所有原子和氨基酸以同樣的權(quán)重，但這就像畫滿了重點(diǎn)的教科書，都是重點(diǎn)反而沒有重點(diǎn)。而交叉注意力節(jié)制則讓 EZSpecificity 學(xué)會(huì)了聚焦，它能動(dòng)態(tài)地分析酶上的氨基酸和底物上的原子，自動(dòng)判斷哪些配對(duì)才是最重要的化學(xué)反應(yīng)，并給這些關(guān)鍵信息分配更高的權(quán)重，以及忽略掉那些無關(guān)鍵要的背景噪音，從而能夠極大提升模型判斷的準(zhǔn)確性和可解釋性。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

在多輪考驗(yàn)中全面碾壓前輩

為了驗(yàn)證 EZSpecificity 的有效性，崔海洋等人對(duì)其進(jìn)行了多輪大考。

在包含 32 萬對(duì)數(shù)據(jù)的 ESIBank 進(jìn)行測試時(shí)，EZSpecificity 在各項(xiàng)指標(biāo)上都完勝了之前的冠軍模型 ESP。尤其是在最困難的雙重陌生場景下，即同時(shí)預(yù)測一個(gè)數(shù)據(jù)庫里從未出現(xiàn)過的新酶和新底物能否配對(duì)時(shí)，EZSpecificity 的優(yōu)勢(shì)更加明顯。這證明了它的強(qiáng)大的泛化能力，即它能夠舉一反三地預(yù)測從未出現(xiàn)的新情況。

前面提到 EZSpecificity 有三個(gè)法寶，為了驗(yàn)證每個(gè)法寶的重要性，崔海洋等人做了拆解實(shí)驗(yàn)也就是消融實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如果去掉三維結(jié)構(gòu)信息，模型性能就會(huì)下降；如果去掉交叉注意力機(jī)制，性能也會(huì)家鄉(xiāng)。這就像一旦拆掉了一輛汽車的發(fā)動(dòng)機(jī)或方向盤，汽車就會(huì)跑不快和開不準(zhǔn)。因此，這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了崔海洋等人的每個(gè)設(shè)計(jì)都是必不可少的。

在真實(shí)實(shí)驗(yàn)室里，他們選擇了一類在自然界中既神秘、又非常有用的酶——鹵化酶。這類酶能夠給分子加上鹵素原子，這也是制造藥物和制造農(nóng)藥時(shí)的關(guān)鍵一步。但是，鹵化酶到底喜歡給哪些分子打交道，此前人們并不清楚。

為此，崔海洋等人選取了 8 種不同的鹵化酶和 78 種它們可能認(rèn)識(shí)的底物分子，這些底物與 EZSpecificity 之前學(xué)習(xí)過的分子的平均相似度只有 9%，可以說基本全是陌生面孔。

而在實(shí)驗(yàn)室里，崔海洋等人使用高通量實(shí)驗(yàn)平臺(tái)進(jìn)行了 624 次真實(shí)的酶催化反應(yīng)。與此同時(shí)，EZSpecificity 也會(huì)根據(jù)它從文獻(xiàn)中學(xué)到的鹵化酶知識(shí)，來針對(duì)每一對(duì)組合進(jìn)行預(yù)測，所顯示的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室試管里真實(shí)發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)高度吻合。

（來源：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09697-2）

將加速超級(jí)降解酶發(fā)現(xiàn)過程，助力打造綠色細(xì)胞工廠

有了厲害的能力，還得能夠發(fā)揮出來。在應(yīng)用前景上：

首先，EZSpecificity 能夠用于加速發(fā)現(xiàn)超級(jí)降解酶的發(fā)現(xiàn)過程。面對(duì)塑料污染，人們一直在尋找能夠高效分解塑料的酶。而 EZSpecificity 可以快速篩選自然界中數(shù)以百萬計(jì)的未知之酶，從而能夠預(yù)測哪些酶可能具備降解塑料的能力。

其次，EZSpecificity 能夠用于設(shè)計(jì)綠色藥物工廠。許多藥物的合成過程不僅步驟繁瑣而且污染較大，而利用 EZSpecificity 可以設(shè)計(jì)或者改造酶，從而讓其更精準(zhǔn)、更環(huán)保地合成藥物。

再次，EZSpecificity 能夠用于解讀自然的基因密碼。在土壤和海洋中，微生物體內(nèi)蘊(yùn)藏著大量功能未知的基因簇，而 EZSpecificity 可以幫助人們將酶與它處理的中間產(chǎn)物對(duì)上號(hào)，從而破解這些天然產(chǎn)物的合成秘密，借此發(fā)現(xiàn)新的藥物先到分子。

“總的來說，這個(gè)工具能讓我們更好地理解生命過程，尤其是在生物合成和工業(yè)生物催化領(lǐng)域，它就像是為建造房子找到了各種合適形狀的磚塊，是一個(gè)非常重要的基礎(chǔ)砌塊?！贝藓Ｑ蟾嬖V DeepTech。

他還表示：“創(chuàng)辦一家生物科技公司一直是我的一個(gè)小夢(mèng)想。目前我的課題組有結(jié)合 AI、合成生物學(xué)和機(jī)器人技術(shù)的項(xiàng)目在推進(jìn)，時(shí)機(jī)成熟時(shí)會(huì)考慮創(chuàng)業(yè)。我們此前也參加了相關(guān)創(chuàng)新應(yīng)用大賽，將概念進(jìn)行了展示并獲獎(jiǎng)，即我們使用具身機(jī)器人來解決合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)自動(dòng)化的問題，讓機(jī)器人幫助我們執(zhí)行實(shí)驗(yàn)操作，未來希望服務(wù)于更廣泛的生物學(xué)和化學(xué)領(lǐng)域。不過，目前我們?nèi)蕴幱诟拍詈驮蜋C(jī)階段?！?/p>

參考資料：

相關(guān)論文 https://doi.org/10.1038/s41586-025-09697-2

運(yùn)營/排版：何晨龍