罕見病患者的“冷酷”冬天

你有沒有聽說過這樣一種怪病：只要天氣一冷，人的血細(xì)胞就像被“凍住”了一樣，開始大量破裂、溶解，導(dǎo)致人極度貧血和疲勞？

對(duì)于患有**冷凝集素?。–AD）**的人來說，冬天不是浪漫的季節(jié)，而是生命的考驗(yàn)。他們需要時(shí)刻防寒保暖，身體里卻依然持續(xù)發(fā)生著一場(chǎng)無聲的“溶血危機(jī)”。與此同時(shí)，還有另一群同樣面臨血液困境的病友——**免疫性血小板減少癥（ITP）**患者，他們的血小板不斷被自身免疫系統(tǒng)摧毀，時(shí)刻面臨出血的風(fēng)險(xiǎn)。

這兩種疾病都屬于自身免疫性血液病，盡管表現(xiàn)不同（一個(gè)缺紅細(xì)胞，一個(gè)缺血小板），但它們背后都有一個(gè)共同的“幕后推手”——的異常激活 。

長(zhǎng)期以來，這兩種疾病的治療都面臨著挑戰(zhàn)，尤其是CAD，患者缺乏方便的口服藥物選擇 。不過，最新的醫(yī)學(xué)研究帶來了一線希望。一項(xiàng)全球多中心II期臨床試驗(yàn)，首次評(píng)估了一種名為Iptacopan的口服新藥，它是否能幫助這些患者打破僵局 。

這個(gè)研究的結(jié)果有些出人意料：它對(duì)CAD患者顯示出令人鼓舞的療效，但對(duì)ITP患者卻未能達(dá)標(biāo)。為什么會(huì)出現(xiàn)這種“雙軌”結(jié)果？這種口服新藥的出現(xiàn)，又將如何改寫CAD患者的命運(yùn)？

【王奶奶的“寒冷人生”】

在遙遠(yuǎn)的歐洲，有一位年近七旬的王奶奶（CAD患者中位年齡為67.5歲 ）。自從確診冷凝集素病后，她的生活就徹底變了。

“我太怕冷了，即使夏天也要穿著長(zhǎng)袖長(zhǎng)褲，一到冬天，簡(jiǎn)直不敢出門?！蓖跄棠坛３o奈地對(duì)醫(yī)生說。她的皮膚總是蒼白泛黃，動(dòng)不動(dòng)就心慌氣短，稍微活動(dòng)一下就累得不行。這就是長(zhǎng)期貧血和溶血帶來的后果 。她的血紅蛋白水平（Hb）常年在低位徘徊，不得不依靠輸血維持 。但輸血畢竟不是長(zhǎng)久之計(jì)，而且她始終被一種慢性的、深入骨髓的疲勞感（醫(yī)學(xué)上稱之為“疲乏”）所折磨。

傳統(tǒng)的治療方案，如利妥昔單抗或化療藥物，雖然有效，但往往伴隨著復(fù)雜的給藥流程和副作用。王奶奶渴望一種更簡(jiǎn)單、更方便、能讓她真正找回生活質(zhì)量的治療方式。

直到她加入了這項(xiàng)Iptacopan的全球II期臨床試驗(yàn)。這是一種每天口服兩次（200mg/次）的藥物 。王奶奶起初很忐忑，但僅僅過了幾個(gè)星期，她就感受到了變化。

“我感覺沒那么累了，能自己下樓去花園里走走了?！痹跒槠?2周的治療中，王奶奶的血紅蛋白逐漸回升，疲勞感評(píng)分也顯著改善 。她不再是那個(gè)蜷縮在房間里，被寒冷和貧血支配的虛弱老人。

王奶奶的故事，正是CAD患者新希望的縮影。

核心揭秘：為什么是“一藥治兩病”的試驗(yàn)？

Iptacopan為何能成為ITP和CAD的共同靶點(diǎn)？關(guān)鍵在于這兩種疾病都是補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病 。

補(bǔ)體系統(tǒng)，可以理解為人體內(nèi)一套精密的“生化警報(bào)與攻擊系統(tǒng)”。當(dāng)它被錯(cuò)誤地激活時(shí)，就會(huì)對(duì)自身的細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。

ITP：免疫球蛋白G（IgG）抗體附著在血小板上，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板在脾臟被破壞，引起出血 。

CAD：冷凝集素（主要是IgM）抗體附著在紅細(xì)胞表面，在低溫下激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解（溶血）。

傳統(tǒng)的補(bǔ)體抑制劑主要針對(duì)經(jīng)典補(bǔ)體途徑。而Iptacopan則是一種創(chuàng)新的、口服的、選擇性補(bǔ)體因子B抑制劑。

它的“聰明”之處在于：

直擊要害：它靶向補(bǔ)體系統(tǒng)的替代途徑中的關(guān)鍵因子——補(bǔ)體因子B 。

釜底抽薪：更重要的是，它抑制了補(bǔ)體系統(tǒng)的放大回路（Amplification Loop）。無論補(bǔ)體系統(tǒng)最初是由哪個(gè)途徑（經(jīng)典或替代）啟動(dòng)的，放大回路都會(huì)加速并擴(kuò)大攻擊的規(guī)模。通過阻斷這個(gè)放大器，Iptacopan理論上可以抑制所有補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的疾病 。

因此，研究人員希望這種能“一箭雙雕”的新藥，能同時(shí)為ITP和CAD患者帶來福音。

臨床試驗(yàn)結(jié)果：意料之外的“分化”療效

這項(xiàng)全球II期臨床試驗(yàn)共納入了19名患者，其中9名ITP患者和10名CAD患者，他們均是至少接受過一次既往治療失敗的成年患者 。

1. 冷凝集素?。–AD）：讓人驚喜的有效率

對(duì)于CAD患者，試驗(yàn)結(jié)果是令人振奮的，達(dá)到了預(yù)設(shè)的“陽性療效”標(biāo)準(zhǔn) 。

指標(biāo)：主要療效終點(diǎn)是血紅蛋白（Hb）水平持續(xù)至少兩周增加 ≥1.5 g/dL。

結(jié)果：10名CAD患者中，有5名（50%）達(dá)到了主要療效終點(diǎn) 。

臨床意義：患者的血紅蛋白平均增加了 2.2 克/分升 ，這意味著他們的貧血狀況得到了顯著糾正。

生活質(zhì)量：伴隨著溶血指標(biāo)（如乳酸脫氫酶、膽紅素）的改善 ，患者的疲勞感也得到了顯著緩解。他們的FACIT-疲勞評(píng)分平均提高了8.8分，這大大超過了臨床上認(rèn)為有意義的 ≥5分的改善標(biāo)準(zhǔn) 。

2. 免疫性血小板減少癥（ITP）：未達(dá)預(yù)期的挑戰(zhàn)

不幸的是，Iptacopan在ITP患者中表現(xiàn)不佳。

主要療效終點(diǎn)是血小板計(jì)數(shù)持續(xù)至少兩周增加到 ≥50×109/L。

在所有ITP患者中，沒有一人達(dá)到預(yù)定的主要療效終點(diǎn) 。

醫(yī)學(xué)啟示：這種“陰性結(jié)果”并非全然的壞消息。它為我們認(rèn)識(shí)ITP的發(fā)病機(jī)制提供了重要線索。研究人員推測(cè)，ITP中的血小板破壞雖然涉及補(bǔ)體系統(tǒng)，但可能主要依賴于，并且這種破壞不太依賴于Iptacopan所靶向的替代途徑及其放大回路 。因此，針對(duì)經(jīng)典途徑的抑制劑（如Sutimlimab）可能對(duì)ITP更有效，而Iptacopan這種選擇性抑制替代途徑的藥物，作用就有限了 。

劃重點(diǎn)：靶點(diǎn)不同，療效各異。科學(xué)研究再次證明，治療自身免疫性疾病必須精準(zhǔn)地針對(duì)其特定的病理生理機(jī)制。

安全性與未來：口服藥物的巨大優(yōu)勢(shì)

在安全性方面，Iptacopan在兩組患者中均表現(xiàn)出良好的耐受性 。

常見副作用：大多數(shù)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）是輕微的，最常見的包括頭痛（21%）、乏力（16%）、疲勞（16%）和瘀點(diǎn)（16%）。

嚴(yán)重事件：試驗(yàn)中未報(bào)告死亡事件，也未發(fā)生接種疫苗后最令人擔(dān)憂的莢膜細(xì)菌感染，也沒有藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 。這些數(shù)據(jù)表明Iptacopan的安全信號(hào)是可控且無意外的。

目前，已獲批治療CAD的藥物，如Sutimlimab，需要通過靜脈輸注給藥。雖然有效，但每次輸注都需要到醫(yī)院，耗時(shí)費(fèi)力，為老年患者和行動(dòng)不便的患者帶來了極大的不便。

而Iptacopan作為首個(gè)評(píng)估用于CAD的口服補(bǔ)體抑制劑，一旦未來獲批，將意味著CAD患者可以擺脫頻繁往返醫(yī)院的奔波，在家中就能便捷地完成治療。這不僅是醫(yī)學(xué)上的進(jìn)步，更是對(duì)患者生活質(zhì)量的巨大改善。

科學(xué)的啟示與新的希望

這項(xiàng)全球II期臨床試驗(yàn)為我們帶來了兩個(gè)重要的信息：

Iptacopan對(duì)CAD有效：它通過抑制補(bǔ)體替代途徑和放大回路，成功幫助一半的CAD患者糾正了貧血，顯著緩解了疲勞，展示了作為一種有前景的口服治療方案的潛力 。

ITP的發(fā)病機(jī)制更側(cè)重經(jīng)典途徑：試驗(yàn)結(jié)果提醒我們，ITP的病理機(jī)制可能更依賴經(jīng)典補(bǔ)體途徑，需要更針對(duì)性的藥物。

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，往往是在不斷的嘗試和修正中實(shí)現(xiàn)的。盡管Iptacopan未能同時(shí)攻克ITP和CAD，但它在CAD領(lǐng)域的突破，尤其是作為一種方便的口服藥物，無疑為那些在寒冬中飽受折磨的患者們，點(diǎn)燃了一盞溫暖的燈火。我們期待Iptacopan能盡快進(jìn)入后續(xù)的臨床研究，并最終惠及像王奶奶一樣的每一位患者。

參考資料：R?th A, Barcellini W, Ademokun C, Jang J, Lozano ML, Ferreiras DV, Pascual-Izquierdo C, Chitnis S, Matviykiv S, Vitaliti A, Chen C, Katsanou V, Chawla R, Al-Samkari H. Iptacopan for Immune Thrombocytopenia and Cold Agglutinin Disease: A Global Phase 2 Basket Clinical Trial. Am J Hematol. 2025 Dec 9. doi: 10.1002/ajh.70147. Epub ahead of print. PMID: 41366634.

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