【導(dǎo)讀】作為腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）積極促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的惡性進(jìn)展；然而，其潛在機(jī)制仍知之甚少。?

近日，濰坊市人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Exosomal miR-3126-5p derived from cancer-associated fibroblasts facilitates glycolysis to accelerate NSCLC progression by targeting KLF13 to activate the SH2B1/IRS1 axis”，本研究中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）來源的外泌體 miR-3126-5p 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織中高表達(dá)，其血漿水平升高與 NSCLC 患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。CAFs 來源的外泌體 miR-3126-5p 促進(jìn)糖酵解，從而加速 NSCLC 細(xì)胞的惡性進(jìn)展。KLF13 在 NSCLC 中表達(dá)降低，而其過表達(dá)通過抑制糖酵解來抑制 NSCLC 的生長。外泌體 miR-3126-5p 通過靶向 KLF13 的 3′-UTR 來抑制其在 NSCLC 細(xì)胞中的表達(dá)。KLF13 轉(zhuǎn)錄抑制 SH2B1 的表達(dá)，從而消除 SH2B1 與 IRS1 蛋白之間的相互作用，從而抑制 PI3K/AKT 通路介導(dǎo)的糖酵解。KLF13 敲低抵消了外泌體 miR-3126-5p 抑制的抗癌作用。研究結(jié)果表明，CAF 分泌的外泌體 miR-3126-5p 是一種在非小細(xì)胞肺癌治療中具有潛力的新型干預(yù)手段。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70554

NSCLC糖酵解：驅(qū)動(dòng)、抑制與未知機(jī)制

01

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，已成為巨大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是該疾病中最大的亞組，死亡率最高。盡管臨床治療有所進(jìn)展，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)，NSCLC 的預(yù)后仍不樂觀。與正常細(xì)胞不同，快速增殖的癌細(xì)胞在有氧糖酵解過程中表現(xiàn)出葡萄糖攝取和乳酸生成的顯著增加。近期研究表明糖酵解是 NSCLC 發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HVEM 與 MPRIP 蛋白相互作用抑制糖酵解，從而延緩 NSCLC 的進(jìn)展。另一項(xiàng)研究報(bào)道，長鏈非編碼 RNA AC016727.1/BACH1/HIF-1α 環(huán)路的失活通過抑制糖酵解抑制 NSCLC 的生長和轉(zhuǎn)移。然而，NSCLC 細(xì)胞中糖酵解調(diào)節(jié)的分子機(jī)制仍不清楚。

外泌體 miR-3126-5p 通過抑制 KLF13 表達(dá)從而觸發(fā)糖酵解，促進(jìn)體內(nèi)非小細(xì)胞肺癌生長

02

研究人員在異種移植小鼠模型中驗(yàn)證了體外發(fā)現(xiàn)的外泌體 miR-3126-5p/KLF13 軸的作用。研究顯示，成纖維細(xì)胞來源的外泌體促進(jìn)了腫瘤生長和腫瘤中的 Ki-67 表達(dá)。用沉默 miR-3126-5p 的外泌體治療顯著抑制了腫瘤生長和 Ki-67 表達(dá)，而 KLF13 缺陷則使其恢復(fù)。此外，外泌體治療組腫瘤中升高的葡萄糖消耗和乳酸生成因 miR-3126-5p 缺陷而逆轉(zhuǎn)，而 KLF13 敲低使其恢復(fù)。相應(yīng)地，外泌體治療介導(dǎo)的 miR-3126-5p、SH2B1、IRS1 表達(dá)升高和 KLF13 表達(dá)降低因沉默 miR-3126-5p 的外泌體而逆轉(zhuǎn)。然而，除了 miR-3126-5p 表達(dá)的變化外，KLF13 下調(diào)抵消了這些變化。此外，研究人員通過向 C57BL/6N 小鼠注射小鼠 Lewis 肺癌 LLC 細(xì)胞建立了免疫功能健全的小鼠模型。研究人員發(fā)現(xiàn)，外泌體治療顯著促進(jìn)了腫瘤生長、腫瘤中的葡萄糖消耗和乳酸生成，而 KLF13 過表達(dá)則使其消失。此外，在經(jīng)外泌體處理的小鼠腫瘤中，miR-3126-5p、SH2B1 和 IRS1 的水平升高，但 KLF13 的水平降低，而 KLF13 過表達(dá)則抵消了這些變化，除了 miR-3126-5p 表達(dá)的變化。為了驗(yàn)證 PI3K/AKT 信號通路在此過程中的作用，應(yīng)用了該通路的抑制劑 BKM120。在 BALB/c 裸鼠中，CAF 衍生的外泌體介導(dǎo)的腫瘤生長、葡萄糖消耗和乳酸生成的促進(jìn)作用在與 BKM120 聯(lián)合治療時(shí)減弱。另外，BKM120 逆轉(zhuǎn)了外泌體處理腫瘤中 p-AKT 的上調(diào)，而由外泌體引起的 KLF13 下調(diào)和 miR-3126-5p、SH2B1、IRS1 以及 p-PI3K 的上調(diào)不受 BKM120 聯(lián)合給藥的影響。總之，CAF 衍生的外泌體 miR-3126-5p 通過抑制 KLF13 表達(dá)和激活 PI3K/AKT 通路促進(jìn)糖酵解，從而加速體內(nèi)非小細(xì)胞肺癌的生長。

外泌體 miR-3126-5p 通過下調(diào) KLF13 促進(jìn)糖酵解從而在體內(nèi)加速非小細(xì)胞肺癌的生長

結(jié)論

03

綜合來看，研究人員揭示了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中糖酵解的一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制。本研究結(jié)果為靶向 CAFs 來源的外泌體 miR-3126-5p 以抑制糖酵解并改善 NSCLC 患者的預(yù)后提供了新的治療潛力。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70554

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