生物制藥行業(yè)每年都會(huì)遭遇諸多臨床失敗，2025年也不例外。

一次嚴(yán)重的臨床失敗可能導(dǎo)致Biotech公司徹底放棄某款藥物，甚至大規(guī)模裁員。另一些失敗則可能讓合作多年的企業(yè)分道揚(yáng)鑣，甚至迫使整個(gè)公司倒閉。然而，要在藥物研發(fā)領(lǐng)域立足，企業(yè)必須坦然面對(duì)過(guò)去的巨額投入打了水漂。

Biospace近日總結(jié)了生物制藥領(lǐng)域在2025年五項(xiàng)代價(jià)高昂的臨床失敗，并分析了其引發(fā)的連鎖反應(yīng)。

▌TIGIT單抗臨床開發(fā)失敗，iTeos停止運(yùn)營(yíng)

根據(jù)2021年的一項(xiàng)協(xié)議，總部位于馬薩諸塞州的iTeos Therapeutics公司與制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）合作研發(fā)一款TIGIT單抗藥物Belrestotug，，用于治療肺癌和頭頸癌。

已有多家公司嘗試通過(guò)TIGIT通路治療癌癥，但均以失敗告終。例如，羅氏去年就因Tiragolumab在后期臨床試驗(yàn)中連續(xù)失利而備受關(guān)注；默沙東、百時(shí)美施貴寶等巨頭也同樣在TIGIT靶點(diǎn)上栽了跟頭。

盡管如此，iTeos和GSK仍堅(jiān)持研發(fā)Belrestotug，該藥物曾披露一系列積極的臨床數(shù)據(jù)——在去年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議上，雙方公布了GALAXIES Lung-201 II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，重新點(diǎn)燃了該領(lǐng)域的希望：belrestotug/dostarlimab組合在一線治療PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的客觀響應(yīng)率ORR達(dá)到60%以上。在治療7周時(shí)，400mg和1000mg組循環(huán)tDNA水平較基線分別降低了 94%和97%。

然而，這份樂觀并未持續(xù)太久。今年5月公布的同一研究后續(xù)數(shù)據(jù)顯示，belrestotug在關(guān)鍵次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期方面未能帶來(lái)具有臨床意義的改善；同時(shí)，針對(duì)頭頸癌的另一項(xiàng)平行II期研究數(shù)據(jù)也不盡如人意，緩解率未顯示出實(shí)質(zhì)性獲益。

這些不理想的結(jié)果導(dǎo)致GSK終止了合作，iTeos也面臨存亡危機(jī)。僅兩周后，這家陷入困境的生物科技公司決定逐步停止運(yùn)營(yíng)——直到7月，專注于資產(chǎn)收購(gòu)整合的Concentra Biosciences伸出了橄欖枝。Concentra提出的收購(gòu)價(jià)為每股10.047美元，略低于iTeos當(dāng)時(shí)的估值，但考慮到其岌岌可危的財(cái)務(wù)狀況和研發(fā)管線現(xiàn)狀，iTeos董事會(huì)一致同意了這項(xiàng)收購(gòu)。

▌癡呆癥藥物研發(fā)終止，Alector大裁員

Alector的處境與iTeos有些相似，兩家公司都曾與GSK建立合作關(guān)系。這家總部位于加利福尼亞州的公司在今年早些時(shí)候也遭遇了關(guān)鍵臨床試驗(yàn)失敗，不過(guò)Alector所受的沖擊還不至于像iTeos那樣毀滅性。

Alector與GSK于2021年7月達(dá)成合作，GSK投入預(yù)付款7億美元，并承諾最高15億美元的里程碑付款，以合作研發(fā)兩款神經(jīng)領(lǐng)域藥物。其中一款是latozinemab（原名AL001），一種通過(guò)調(diào)節(jié)顆粒體蛋白（progranulin）的濃度來(lái)調(diào)控大腦中的免疫活動(dòng)的單克隆抗體，利用這一作用機(jī)制，雙方共同開展了III期INFRONT-3臨床試驗(yàn)，納入了約110名顆粒體蛋白突變相關(guān)額顳葉癡呆（FTD）患者。然而，10月公布的試驗(yàn)結(jié)果卻未達(dá)預(yù)期。

GSK和Alector表示，盡管latozinemab確實(shí)對(duì)顆粒體蛋白水平產(chǎn)生了“顯著影響”，但與安慰劑相比，它未能顯著延緩額顳葉癡呆的進(jìn)展；同時(shí)，該藥物在磁共振成像（MRI）掃描和其他體液生物標(biāo)志物等INFRONT-3關(guān)鍵次要終點(diǎn)上也未顯示出明顯效果。

這一令人失望的后期試驗(yàn)結(jié)果促使雙方徹底放棄了latozinemab的研發(fā)。根據(jù)10月22日的新聞稿，Alector解雇了近一半的員工，以節(jié)省資金并“確保其研發(fā)管線的持續(xù)推進(jìn)”。在此之前，2024年11月，Alector與艾伯維合作研發(fā)的阿爾茨海默病抗體藥物AL002失敗，已裁減了17%的員工。

與iTeos不同的是，Alector仍與GSK保持著合作關(guān)系。雙方2021年協(xié)議中的第二款藥物nivisnebart目前處于II期研發(fā)階段，用于治療早期阿爾茨海默病。該藥物的作用機(jī)制與latozinemab類似，通過(guò)作用于顆粒體蛋白、提高其濃度來(lái)改善認(rèn)知衰退。nivisnebart的II期臨床試驗(yàn)已于4月完成入組，預(yù)計(jì)2026年上半年將進(jìn)行獨(dú)立中期分析。

▌諾和諾德GLP-1藥物阿爾茨海默適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)失利

在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域折戟的還有諾和諾德。上個(gè)月，諾和諾德宣布，其重磅GLP-1藥物司美格魯肽（semaglutide）在阿爾茨海默病的兩項(xiàng)后期臨床試驗(yàn)中均告失敗。

在III期EVOKE和EVOKE+研究中，司美格魯肽治療雖使疾病生物標(biāo)志物得到改善，但并未對(duì)阿爾茨海默病產(chǎn)生具有臨床意義的療效。這兩項(xiàng)試驗(yàn)共納入了3800余名患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，比較了口服司美格魯肽與安慰劑的效果。

市場(chǎng)對(duì)EVOKE試驗(yàn)預(yù)期原本就不高，但仍抱有希望。蒙特利爾銀行資本市場(chǎng)的分析師在11月24日的報(bào)告中稱，這些研究對(duì)諾和諾德而言是“高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的機(jī)會(huì)”，尤其是考慮到“人們對(duì)阿爾茨海默病的病因以及GLP-1藥物在延緩疾病進(jìn)展方面可能發(fā)揮的作用了解有限”。

然而，此次失敗對(duì)諾和諾德來(lái)說(shuō)雪上加霜，大規(guī)模裁員、Wegovy市場(chǎng)份額萎縮、CEO更迭、董事會(huì)改組，以及最近因?qū)Ψ逝种委熜落J企業(yè)Metsera的爭(zhēng)議性收購(gòu)要約而遭到投資者的強(qiáng)烈質(zhì)疑。年初至今，諾和諾德的股價(jià)已下跌逾50%。

除了對(duì)諾和諾德自身業(yè)務(wù)的影響，上個(gè)月EVOKE試驗(yàn)的失敗也揭示了GLP-1類藥物的局限性。此前，這類藥物在肝病、腎病、癌癥、成癮等領(lǐng)域顯示出一定的治療潛力。在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，今年7月的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與其他降糖藥相比，接受GLP-1藥物治療的患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%；2024年12月，兩篇連續(xù)發(fā)表的論文也發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽以及諾和諾德的前代GLP-1藥物利拉魯肽（liraglutide）均具有神經(jīng)保護(hù)作用。然而，EVOKE試驗(yàn)的失敗將如何改變行業(yè)后續(xù)對(duì)GLP-1藥物用于神經(jīng)退行性疾病治療的研究意愿，目前尚未可知。

▌精神分裂癥適應(yīng)癥研發(fā)受挫，百時(shí)美施貴寶Cobenfy前景未明

神經(jīng)疾病領(lǐng)域?qū)ι镏扑幤髽I(yè)而言堪稱“硬骨頭”。今年4月，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣告精神分裂癥藥物Cobenfy（KarXT）在III期ARISE臨床試驗(yàn)中失敗——與非典型抗精神病藥物聯(lián)合使用時(shí)，該藥物未能顯著緩解患者癥狀。

Cobenfy由呫諾美林（Xanomeline）和曲司氯胺（trospium chloride）兩組活性成分構(gòu)成，是一款M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的口服藥物，擬定適應(yīng)癥為精神分裂癥和癡呆相關(guān)精神病障礙。

針對(duì)ARISE試驗(yàn)失利，Leerink Partners分析師對(duì)Cobenfy的整體臨床價(jià)值提出了質(zhì)疑。分析師在4月22日給投資者的報(bào)告中表示，這款藥物的“潛力可能遠(yuǎn)低于我們最初的預(yù)期”。ARISE試驗(yàn)結(jié)果促使Leerink將Cobenfy到2030年的長(zhǎng)期收益預(yù)測(cè)從之前的58億美元下調(diào)至26億美元，降幅達(dá)55%。

BMS原本希望通過(guò)ARISE試驗(yàn)將Cobenfy的適用范圍擴(kuò)大到輔助治療——與非典型抗精神病藥物聯(lián)合，用于對(duì)當(dāng)前抗精神病藥物治療反應(yīng)不佳的患者。然而，截至7月底，Cobenfy在該適應(yīng)癥上的前景仍不明朗：首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat在第二季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議上表示，監(jiān)管機(jī)構(gòu)未就后續(xù)行動(dòng)繼續(xù)任何溝通。

與此同時(shí)，投資者和分析師正熱切期待III期試驗(yàn)ADEPT-2的結(jié)果，該試驗(yàn)旨在評(píng)估Cobenfy治療阿爾茨海默病患者精神病癥狀的療效。根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，該試驗(yàn)已于2025年7月31日結(jié)束，分析師原本預(yù)計(jì)很快就能獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)。12月3日，百時(shí)美施貴寶宣布，在“少數(shù)研究中心”發(fā)現(xiàn)了與試驗(yàn)執(zhí)行相關(guān)的“違規(guī)行為”，因此需要招募更多患者進(jìn)入試驗(yàn)。

ADEPT-2以及同樣針對(duì)阿爾茨海默病精神病癥狀的ADEPT-1和ADEPT-4研究數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將于2026年底公布。

▌?shì)x瑞鐮狀細(xì)胞貧血療法III期試驗(yàn)失敗，GBT收購(gòu)案再添陰霾

今年輝瑞在臨床試驗(yàn)中的一個(gè)重大挫折發(fā)生在8月，其在研單克隆抗體藥物inclacumab在鐮狀細(xì)胞貧血的后期臨床試驗(yàn)中失敗。

輝瑞在III期THRIVE-131試驗(yàn)中對(duì)inclacumab進(jìn)行了測(cè)試，該試驗(yàn)納入了240多名在過(guò)去一年中經(jīng)歷過(guò)2-10次血管閉塞危象（VOC）的患者。THRIVE-131試驗(yàn)將P-選擇素抑制劑inclacumab與安慰劑進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，在48周的試驗(yàn)期內(nèi)，這款候選藥物在改善血管閉塞危象方面未能顯示出顯著獲益。

輝瑞表示inclacumab未達(dá)預(yù)期，后續(xù)計(jì)劃尚未披露，但該公司在第三季度財(cái)報(bào)中宣布，因該試驗(yàn)失敗，將計(jì)提2.6億美元的減值損失。

對(duì)輝瑞而言，這次后期試驗(yàn)失誤進(jìn)一步引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)其業(yè)務(wù)拓展能力的質(zhì)疑——inclacumab是輝瑞在2022年8月以54億美元收購(gòu)全球血液治療公司（GBT）時(shí)獲得的核心資產(chǎn)之一。2024年3月，輝瑞因“入組情況不佳及相關(guān)招募挑戰(zhàn)”，終止了兩項(xiàng)inclacumab的后期臨床試驗(yàn)； 9月，由于新的安全性數(shù)據(jù)顯示該藥物可能導(dǎo)致血管閉塞危象發(fā)作次數(shù)增加和死亡風(fēng)險(xiǎn)上升，輝瑞將GBT交易的核心資產(chǎn)——鐮狀細(xì)胞貧血藥物Oxbryta撤出市場(chǎng)。

Starboard Value在2024年10月的一份報(bào)告中稱輝瑞收購(gòu)GBT的決策是失敗的，并表示此次收購(gòu)“震驚了行業(yè)，也引發(fā)了人們對(duì)輝瑞業(yè)務(wù)拓展能力的嚴(yán)重質(zhì)疑”。該公司當(dāng)月收購(gòu)了輝瑞10億美元的股份，旨在推動(dòng)其業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型，但已于上個(gè)月出售了所持輝瑞股份。

參考資料

[1]https://www.biospace.com/drug-development/the-5-most-painful-clinical-trial-failures-of-2025

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