近日，菲鵬制藥研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表突破性研究成果，針對(duì)當(dāng)前多數(shù)患者對(duì)抗PD-1療法反應(yīng)不佳、易出現(xiàn)耐藥的臨床痛點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出抗體融合蛋白 FP008（anti-PD-1×IL-10M），并已推進(jìn)至臨床階段，為腫瘤免疫治療領(lǐng)域這一長(zhǎng)期存在的核心瓶頸，提供了兼具原創(chuàng)性與臨床轉(zhuǎn)化潛力的突破性解決方案。

腫瘤免疫療法的耐藥性挑戰(zhàn)：機(jī)制與局限

在癌癥治療領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）特別是抗PD-1抗體，已顯著改變了多種癌癥的治療前景。然而臨床數(shù)據(jù)顯示，超過70%的患者對(duì)這種療法反應(yīng)有限或最終產(chǎn)生耐藥性。

這一困境的核心之一在于腫瘤微環(huán)境中的終末耗竭CD8?T細(xì)胞。這些本應(yīng)攻擊腫瘤的免疫細(xì)胞處于“精疲力竭”狀態(tài)，對(duì)PD-1阻斷療法反應(yīng)遲鈍，成為治療難以突破的屏障。

為激活這些沉睡的免疫細(xì)胞，研究人員將目光投向白細(xì)胞介素10（IL-10）。這種細(xì)胞因子對(duì)CD8?T細(xì)胞具有獨(dú)特激活作用，臨床前研究顯示其與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)用能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。然而，IL-10的臨床應(yīng)用一直因嚴(yán)重血液學(xué)毒性而受限——貧血和血小板減少等副作用常導(dǎo)致患者需要降低劑量或中止治療，形成了“有效但不可用”的困境。

分子設(shè)計(jì)與機(jī)制創(chuàng)新：從減毒IL-10到靶向-激活雙功能融合蛋白

面對(duì)有效性與安全性難以兼顧的挑戰(zhàn)，菲鵬制藥研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)了兩步走策略，旨在打破這一僵局。

團(tuán)隊(duì)首先對(duì)野生型IL-10進(jìn)行工程化改造，通過插入特定氨基酸序列，將其轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芑钚燥@著降低的IL-10單體（IL-10M）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與野生型IL-10-Fc相比，IL-10M-Fc在抑制PBMC產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、激活單核細(xì)胞 STAT3 磷酸化，以及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活性等方面的作用均明顯減弱。這一減毒設(shè)計(jì)的關(guān)鍵突破在于大幅降低了IL-10介導(dǎo)的血液學(xué)毒性，為后續(xù)應(yīng)用掃清了主要安全障礙。

工程化 IL-10M 減弱外周免疫細(xì)胞活化及毒性

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將減毒的IL-10M與抗PD-1抗體結(jié)合，創(chuàng)造出雙功能融合蛋白FP008（anti-PD-1xIL-10M）。這種設(shè)計(jì)的精妙之處在于抗PD-1部分作為“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”，能夠?qū)L-10M特異性遞送至腫瘤內(nèi)高表達(dá)PD-1的CD8?T細(xì)胞表面，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位。

深入機(jī)制研究表明，這種靶向遞送不僅提高了治療特異性，更通過“順式結(jié)合”機(jī)制——即融合蛋白同時(shí)結(jié)合同一細(xì)胞上的PD-1和IL-10受體——顯著增強(qiáng)了IL-10M介導(dǎo)的細(xì)胞激活信號(hào)，形成了“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。

臨床前藥效學(xué)驗(yàn)證：在多模型中展現(xiàn)克服耐藥性的強(qiáng)效抗腫瘤活性

基于這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)，F(xiàn)P008在臨床前研究中展現(xiàn)出克服PD-1耐藥性的卓越潛力。

在CT26和MC38結(jié)腸癌模型中，這種融合蛋白以劑量依賴性方式顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用抗PD-1抗體或IL-10-Fc，證明了其聯(lián)合作用的優(yōu)勢(shì)。更為重要的是，在對(duì)PD-1療法已產(chǎn)生抗性的EMT6乳腺癌模型中，傳統(tǒng)抗PD-1單藥治療完全無(wú)效，而anti-PD-1xIL-10M治療仍能誘導(dǎo)超過60%的腫瘤生長(zhǎng)抑制率，直接證明了其克服臨床耐藥性的能力。

抗PD-1×IL-10M在多種腫瘤模型中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效

單細(xì)胞測(cè)序分析進(jìn)一步揭示，傳統(tǒng)抗PD-1療法易導(dǎo)致 CD8?T 細(xì)胞終末耗竭及凋亡；而 FP008治療既能有效激活免疫細(xì)胞抗癌，又能憑借IL-10M避免T細(xì)胞耗竭凋亡。這表明該融合蛋白能有效逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，重振其抗腫瘤功能。

特別值得注意的是，經(jīng)過治療的小鼠在腫瘤重新攻擊實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出持久的免疫記憶——所有小鼠均成功排斥腫瘤并保持無(wú)瘤狀態(tài)，表明這種治療能夠產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫保護(hù)效果，超越了單純的腫瘤縮小，實(shí)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的根本性重塑。

臨床前安全性評(píng)估：工程化改造顯著改善IL-10的毒性特征

在展現(xiàn)強(qiáng)勁療效的同時(shí)，工程化改造帶來(lái)的安全性改進(jìn)同樣令人矚目，解決了傳統(tǒng)IL-10療法的核心缺陷。

在食蟹猴GLP毒理學(xué)研究中，動(dòng)物接受為期四周的靜脈注射治療，即使在高達(dá)10 mg/kg的劑量下，也未見劑量相關(guān)性的血液學(xué)毒性或肝腎功能異常。這是關(guān)鍵突破：傳統(tǒng)IL-10治療常因血小板減少、貧血等副作用受限，而經(jīng)改造的 IL-10M 活性顯著降低，再搭配抗 PD-1 抗體的精準(zhǔn)靶向能力，可顯著減少對(duì)血液細(xì)胞的非特異性影響，從而顯著提升臨床治療安全性與有效性。

抗PD-1×IL-10M在CRS研究和GLP研究中顯示出良好的安全性

免疫細(xì)胞亞群分析顯示，各劑量組未見CD8?T細(xì)胞、CD4?T細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的劑量依賴性變化。這些數(shù)據(jù)共同表明，靶向遞送策略成功地將IL-10的活性限制在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，大幅降低了系統(tǒng)性免疫激活帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)的安全基礎(chǔ)。

臨床轉(zhuǎn)化與展望：FP008多例患者入組及未來(lái)潛力

基于這些堅(jiān)實(shí)的臨床前數(shù)據(jù)，F(xiàn)P008（anti-PD-1xIL-10M）已成功進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，目前項(xiàng)目正在積極推進(jìn)中，已有多例患者成功入組，標(biāo)志著這一創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的關(guān)鍵一步。

研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人指出：“我們的設(shè)計(jì)理念是將靶向遞送與局部激活有機(jī)結(jié)合，通過工程化改造解決細(xì)胞因子療法的毒性難題。這不僅是克服PD-1耐藥的新策略，也為細(xì)胞因子在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用開辟了新路徑。”

隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，這種創(chuàng)新融合蛋白有望為晚期實(shí)體瘤患者，特別是對(duì)抗PD-1/L1治療耐藥的患者，提供新的治療選擇。在腫瘤免疫治療不斷進(jìn)化的今天，此類機(jī)制驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新正持續(xù)拓展著癌癥治療的邊界。

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