圍手術期疼痛管理是衡量圍手術期護理質量的重要標準，也是麻醉醫(yī)師的核心職責之一。中樞或外周區(qū)域麻醉作為多模式鎮(zhèn)痛的關鍵組成部分，其應用在超聲引導等技術進步的推動下已得到廣泛普及。

單次注射區(qū)域麻醉的主要缺點是作用時間有限。阻滯作用消失后出現(xiàn)的劇烈疼痛（常稱為“反跳痛”）發(fā)生率可達50%。經(jīng)皮置管連續(xù)輸注局部麻醉藥是常用解決方案，但該技術存在置管部位受限、成本增加、管理復雜及失敗率較高等問題。

與影像學技術的快速發(fā)展相比，局部麻醉藥在藥理學特性（如選擇性與作用時間）方面的突破較少。最近一種新型局部麻醉藥（左布比卡因）上市已有二十余年。脂質體布比卡因雖被視為有前景的長效劑型，然而，近期的薈萃分析給這些過高的期望降了溫。因此，聯(lián)合使用局部麻醉藥與佐劑，或混合不同局部麻醉藥以優(yōu)化起效速度和阻滯時間，重新成為研究熱點。此類混合用藥旨在：① 加快起效速度；② 延長作用時間；③ 減輕注射痛。臨床中也可能無意中混合不同局部麻醉藥，例如在使用利多卡因快速加強羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛時。

近期體外研究顯示，局部麻醉藥-佐劑混合物及不同局部麻醉藥混合物中可出現(xiàn)微觀沉淀。病例報告提示，將顆粒或結晶性混合物用于神經(jīng)周圍阻滯時，可能引起神經(jīng)后遺癥。

此外，床旁配制混合藥物（尤其用于靜脈給藥）常與用藥錯誤、微生物污染或未知毒性風險增加相關。值得關注的是，大多數(shù)局部麻醉藥-佐劑或不同局部麻醉藥混合使用屬于“超說明書”應用。為保障患者安全并明確醫(yī)療責任，必須嚴格評估該實踐的獲益與風險。本文旨在：① 從基礎科學角度分析混合局部麻醉藥及添加劑可能存在的缺陷；② 總結此類混合物有效性的現(xiàn)有證據(jù)；③ 探討其風險與獲益的平衡關系。

局部麻醉藥混合物及局部麻醉藥-佐劑混合物的缺陷：基礎科學視角

一般情況下，僅在確有必要時（如靜脈通路有限）才在注射器或輸液中進行藥物混合。操作的關鍵在于充分了解混合物的化學性質，某些組合可能導致沉淀、藥效降低或溶解度改變。

局部麻醉藥藥效學
目前臨床使用的局部麻醉藥均為弱堿，主要通過阻斷電壓門控鈉通道發(fā)揮作用。其阻滯效能取決于三個特性：① 酸解離常數(shù)負對數(shù)（pKa），pKa接近生理細胞外 pH 有利于藥物透過神經(jīng)膜，加快起效；② 脂溶性，直接影響鎮(zhèn)痛強度；③ 蛋白結合率，影響代謝速度與全身毒性，游離型藥物代謝更快。需注意，在局部麻醉藥中添加任何物質均可能改變其藥效學特性、作用譜及溶液化學組成。某些添加旨在達到特定效果，如通過堿化載體介質以加速起效。部分佐劑（如皮質類固醇）的作用機制尚未完全明確，且添加物可能影響局部麻醉藥在溶液中的溶解度。

溶解度與pH值
弱酸或弱堿在水中的溶解度主要取決于其電離程度及載體介質的電離狀態(tài)，二者處于動態(tài)平衡。局部麻醉藥常以鹽酸鹽形式配制，并加入穩(wěn)定劑（如鹽酸利多卡因、鹽酸羅哌卡因等）。根據(jù)Le Chatelier原理，當一個處于平衡狀態(tài)的體系其組成或外界條件發(fā)生變化時，體系會自發(fā)地向減弱這種變化的方向移動，從而建立新的平衡。將利多卡因、甲哌卡因等中效局部麻醉藥與碳酸氫鈉混合是加速起效的常用方法，因為pH 升高會增加溶液中非離子型藥物的比例，從而促進神經(jīng)膜滲透，理論上縮短起效時間。碳酸氫鈉還可能通過以下機制增強阻滯：①CO2擴散入細胞內(nèi)導致酸中毒與“離子捕獲”；②結合細胞外鈣離子；③影響膜電位與通道構象；④改變局部麻醉藥與鈉通道的結合。

pH變化與結晶
然而，pH改變也會影響溶解度，可能導致溶質析出。pKa較高的局部麻醉藥（如布比卡因、羅哌卡因）堿化后易發(fā)生沉淀。盡管不推薦對這類藥物添加碳酸氫鈉，但臨床研究與綜述中仍可見相關報道。

傳統(tǒng)認為，pKa較低的藥物（如利多卡因）與碳酸氫鈉混合是安全的，因為未見明顯沉淀。但近期體外研究表明，即使在通常認為安全的混合方案中（如羅哌卡因、布比卡因或甲哌卡因加地塞米松，或利多卡因、甲哌卡因加碳酸氫鈉），也可能出現(xiàn)微觀沉淀。部分混合物（如2%利多卡因+碳酸氫鈉）的沉淀延遲出現(xiàn)（可達30分鐘），提示提前配制可能增加風險。即使不添加佐劑，多數(shù)局部麻醉藥混合后也呈現(xiàn)類似結晶現(xiàn)象。

值得注意的是，結晶現(xiàn)象不能完全用pH變化解釋。例如，pH6.61的丙胺卡因與碳酸氫鈉混合后無沉淀，而pH6.65的利多卡因混合后卻出現(xiàn)顯著結晶。不同局部麻醉藥的水溶性常數(shù)差異較大（布比卡因0.07，普魯卡因2.95），提示添加佐劑可能通過改變特定藥物在平衡中的最大溶解度而導致沉淀，該過程不一定直接依賴于整體pH。此外，不同商品化制劑的輔料成分各異，混合時相當于混合兩種不同的載體體系。局部麻醉藥的溶解度還受溫度影響：溫度升高可能提高羅哌卡因的溶解度，但也可能促進晶體生長。

表1. 局部麻醉劑加佐劑混合物的結晶等級局部麻醉劑（LA）加佐劑混合物在臨床適用比例下的結晶等級（GoC），使用6分半定量評分量表在光學顯微鏡下觀察（0：晶體大小<10μm；1：1個固體顆粒>10μm；2：2–10個固體顆粒>10μm；3：>10個固體顆粒>10μm或1個固體顆粒>50μm；4：>100個固體顆粒>10μm，或>1個固體顆粒>50μm，或1個固體顆粒 > 100μm；5：>100個固體顆粒>10μm且>1個固體顆粒 > 50μm或 >1個固體顆粒>100μm）。

表2. 局部麻醉劑加局部麻醉劑（加佐劑）混合物的結晶等級局部麻醉劑（LA）+ LA（+ 佐劑）混合物在臨床適用比例下的結晶等級（GoC），使用6分半定量評分量表在光學顯微鏡下觀察（0：晶體大小<10μm；1：1個固體顆粒>10μm；2：2–10個固體顆粒 > 10μm；3：>10個固體顆粒>10μm或 1個固體顆粒>50μm；4：>100個固體顆粒 > 10μm，或>1個固體顆粒 > 50μm，或 1個固體顆粒>100μm；5：>100個固體顆粒>10μm且>1個固體顆粒>50μm或 >1個固體顆粒>100μm）。

局部麻醉藥混合物結晶的體外證據(jù)
長效局部麻醉藥（尤其是羅哌卡因）與佐劑混合后易產(chǎn)生結晶。羅哌卡因與任何短效局部麻醉藥混合也出現(xiàn)嚴重結晶。布比卡因的結晶傾向相對較低。短效局部麻醉藥與佐劑混合通常結晶較少，但利多卡因+碳酸氫鈉、甲哌卡因+碳酸氫鈉或地塞米松例外。這一點尤其值得注意，因為多部指南推薦使用利多卡因-碳酸氫鈉混合物緊急增強剖宮產(chǎn)硬膜外麻醉。臨床中若在已給予長效藥物（如羅哌卡因）的硬膜外腔再追加該混合液，則可能形成三類物質共存的情況，而體外實驗顯示該組合結晶程度最高。

目前尚無研究直接評估體內(nèi)注射結晶的風險，但病例報告提示，硬膜外注射顆粒性混合物（如曲安奈德）可能引起嚴重神經(jīng)血管并發(fā)癥。一例產(chǎn)婦使用羅哌卡因-利多卡因-碳酸氫鈉混合物后出現(xiàn)雙下肢無力與感覺異常，持續(xù)數(shù)周，可能與顆粒栓塞根髓動脈有關。美國 FDA 及相關學會的共識亦不建議在硬膜外注射中使用顆粒物質。另有病例顯示，長期硬膜外輸注布比卡因后，尸檢發(fā)現(xiàn)腔隙中存在白色結晶沉積，提示過飽和溶液中的晶體可能長期滯留。

高結晶等級的局部麻醉藥混合物，其晶體大小和形態(tài)與顆粒性類固醇相似。因此，局部麻醉藥-佐劑混合物形成沉淀的風險不容忽視。然而，由于缺乏系統(tǒng)體內(nèi)研究，目前難以得出臨床確定性結論，亟需進一步探討晶體在體內(nèi)的行為、穩(wěn)定性及其潛在組織損傷。

局部麻醉藥混合物的臨床有效性
混合不同局部麻醉藥旨在調(diào)控起效與消退時間。理論上，中效與長效藥物混合可兼顧快速起效與較長持續(xù)時間。

但實際情況復雜。首先應考慮稀釋效應：等比例混合2%利多卡因與0.5%布比卡因得到的是1%利多卡因與0.25%布比卡因，可能削弱各自效能。然而，我們也可以將局部麻醉藥視為“每毫升足以引發(fā)神經(jīng)阻滯的藥物單位”。從這個角度來看，若兩種藥物各自的濃度均已達到外科阻滯的要求，則它們混合稀釋后產(chǎn)生的麻醉藥混合物，其效力很可能仍足以實現(xiàn)外科阻滯。臨床數(shù)據(jù)表明，混合用藥并未降低阻滯成功率。實踐中，大容量神經(jīng)阻滯常使用過量藥物以建立組織滲透所需的濃度梯度，這可能掩蓋稀釋的影響。需注意，體外阻斷鈉通道所需濃度僅為臨床神經(jīng)周圍注射濃度的約2%–3%。

其次，混合液的pH與各成分pKa的差異可能改變藥物電離狀態(tài)。例如，利多卡因（pH≈6，pKa=7.8）與布比卡因（pH≈5.5，pKa=8.1）混合后，電離平衡可能發(fā)生復雜變化，但其凈效應尚不明確。臨床觀察提示，混合物的總作用時間可能短于其中長效藥物單獨使用的時間，但起效成功率似乎不受影響。

早期研究（在超聲引導普及前）多支持混合起效快與慢的藥物。超聲引導顯著提高了注射準確性，縮短了起效時間，因此現(xiàn)代實踐中混合用藥的必要性值得商榷。Gadsden 等研究發(fā)現(xiàn)，在肌間溝阻滯中，甲哌卡因與布比卡因混合未能顯著加快起效，反而將鎮(zhèn)痛時間從14小時縮短至10小時；注射順序不影響結果。Blazer 等甚至發(fā)現(xiàn)，即使間隔1小時給藥，利多卡因仍會縮短后續(xù)布比卡因的阻滯時間，提示不同局部麻醉藥可能在鈉通道位點競爭結合。其他研究也證實，混合用藥雖可輕度加快起效（如從15分鐘減至10分鐘），但會明顯縮短持續(xù)時間（如從12小時減至9小時）。在剖宮產(chǎn)硬膜外麻醉中，甲哌卡因-羅哌卡因混合物與單用羅哌卡因相比，達到滿意阻滯的時間相近，但運動阻滯時間縮短（1.5小時vs.3小時）。坐骨神經(jīng)阻滯中，羅哌卡因-利多卡因混合物將起效時間從單用羅哌卡因的30–60分鐘縮短至約15分鐘，提示對于粗大神經(jīng)，混合用藥在加快起效方面可能更有優(yōu)勢。

綜上，混合局部麻醉藥以縮短起效時間，對細小神經(jīng)（如臂叢）及神經(jīng)軸阻滯益處有限，但可能有助于加快坐骨神經(jīng)等粗大神經(jīng)的阻滯起效。無論如何，混合長效與短效藥物通常會縮短阻滯總時長。

局部麻醉藥混合物的毒性
局部麻醉藥混合后的全身毒性大致呈劑量相加效應。為安全起見，若混合物中含某藥最大推薦劑量的60%，則另一成分不應超過其最大推薦劑量的40%。此外，不同局部麻醉藥的毒性特征不同：利多卡因、甲哌卡因主要抑制心肌收縮力；布比卡因等長效藥物致心律失常性強，心臟復蘇更困難。動物實驗顯示，布比卡因-利多卡因混合物的血流動力學效應類似利多卡因，但致心律失常性更接近布比卡因?？傮w而言，由于短效藥物毒性相對較低，混合短效與長效藥物可能比單用等效長效劑量更安全。

局部麻醉藥-佐劑混合物的臨床有效性
區(qū)域麻醉佐劑多為非特異性藥物，其藥效學原基于其他系統(tǒng)作用。盡管屬于超說明書使用，但已在區(qū)域麻醉中廣泛應用，主要目的為延長阻滯時間、增強阻滯強度或加快起效。

α?受體激動劑
可樂定與右美托咪定是主要代表，通過激活脊髓背角α?受體，影響鉀、鈣通道，抑制傷害性信號傳導。右美托咪定對α?受體的親和力約為可樂定的8倍。

研究表明，可樂定可延長脊髓麻醉時間約2小時，且不加重低血壓；右美托咪定鞘內(nèi)給藥的作用時間更長。在兒童骶管阻滯中，兩者延長阻滯的效果相似。周圍神經(jīng)阻滯中，可樂定效果不一（對羅哌卡因無效，但對甲哌卡因/布比卡因有效）；而右美托咪定表現(xiàn)更一致，成人尺神經(jīng)阻滯中添加20μg可使羅哌卡因感覺阻滯時間延長60%，靜脈給予同等劑量僅延長10%。劑量研究提示，神經(jīng)周圍添加右美托咪定100μg（約1μg/kg）能在鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛間取得較好平衡。推薦劑量：周圍神經(jīng)阻滯約1μg/kg，椎管內(nèi)阻滯3–10μg。

地塞米松
其可能機制包括直接抑制C 纖維傳導、局部抗炎、血管收縮及中樞鎮(zhèn)痛。多項薈萃分析顯示，地塞米松可延長各種局部麻醉藥的神經(jīng)阻滯時間。但志愿者研究結果不一致，部分顯示無顯著神經(jīng)周圍作用。有分析指出，靜脈給予地塞米松延長感覺阻滯的效果甚至優(yōu)于神經(jīng)周圍給藥；另一些研究認為兩者差異臨床意義不大。需警惕的是，地塞米松與局部麻醉藥混合可能引起顯著結晶，故目前不推薦常規(guī)混合使用。

血管收縮藥
腎上腺素常用于延緩局部麻醉藥吸收、延長阻滯時間。臂叢阻滯中，添加腎上腺素200μg與右美托咪定1μg/kg效果相當，均可延長阻滯約20%；但在股神經(jīng)阻滯中，腎上腺素未顯著延長羅哌卡因的作用時間。腎上腺素雖可降低局部麻醉藥血藥峰濃度，但實驗未證實其直接減少神經(jīng)血流量。

阿片類藥物
主要通過激動μ、κ、δ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。親脂性（如芬太尼、舒芬太尼）與親水性（如嗎啡）阿片類均常用于硬膜外/鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。前者起效快，后者作用久。兩者均有呼吸抑制風險，其中嗎啡風險較高，且可能延遲發(fā)生。阿片受體在周圍神經(jīng)表達極少，故周圍神經(jīng)阻滯中添加阿片類藥物無效，僅在慢性疼痛治療中有待進一步研究。

堿化作用
堿化旨在通過提高非離子型藥物比例加速起效，尤其在需要快速將產(chǎn)科硬膜外鎮(zhèn)痛轉為剖宮產(chǎn)手術麻醉時。但堿化僅適用于利多卡因、甲哌卡因等中效藥物，布比卡因等長效藥堿化后立即沉淀。

臨床證據(jù)不一：早期研究顯示堿化利多卡因使硬膜外阻滯起效加快9分鐘，阻滯更完善；另有報道稱可縮短起效時間4分鐘。一項網(wǎng)絡薈萃分析認為2%利多卡因+碳酸氫鈉是達到手術麻醉最快的方法，但總時間仍需13.4分鐘。也有研究在產(chǎn)科或非產(chǎn)科患者中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。正在進行的QETAL試驗可能提供更明確證據(jù)。

堿化溶液能否提前配制碳酸氫鈉可能隨時間降低腎上腺素穩(wěn)定性，但對局部麻醉藥濃度影響不大。需注意，若在硬膜外腔先注入長效藥物（如羅哌卡因），再追加堿化利多卡因，可能形成高風險的三藥混合結晶。

混合物的風險-獲益評估
過去幾十年，局部麻醉藥混合或添加佐劑的做法十分普遍。新近證據(jù)提示，化學不相容性可能不僅見于傳統(tǒng)禁忌組合（如布比卡因+碳酸氫鈉），也可能發(fā)生在通常認為安全的混合物中。

總體來看：①混合短效與長效局部麻醉藥可顯著縮短粗大神經(jīng)（如坐骨神經(jīng)）的阻滯起效，但對細小神經(jīng)（如臂叢）僅節(jié)省幾分鐘，臨床價值有限，且會縮短總阻滯時間數(shù)小時。②佐劑如右美托咪定、腎上腺素、地塞米松可延長阻滯時間。③堿化中效局部麻醉藥可能加快起效數(shù)分鐘，但獲益程度存在爭議。

結論與建議
使用局部麻醉藥-佐劑或不同局部麻醉藥混合物以優(yōu)化區(qū)域麻醉，其臨床獲益尚不明確，且存在化學不相容、結晶及潛在神經(jīng)損傷等風險。即使某些混合方案被指南推薦，也應謹慎權衡利弊。

主要建議如下：

1、警惕結晶風險：體外研究證實，多種曾被認為“安全”的混合物可出現(xiàn)顯著結晶。盡管體內(nèi)風險未完全證實，但注射顆粒混合物至神經(jīng)周圍或硬膜外腔存在理論安全隱患。使用前（尤其涉及長效藥或堿性成分時）應充分評估其相容性。

2、慎用羅哌卡因混合物：羅哌卡因與佐劑（尤其是碳酸氫鈉或地塞米松）混合極易結晶。基于羅哌卡因的混合物（包括序貫注射導致的體內(nèi)混合）應避免常規(guī)使用。布比卡因混合物也需謹慎評估。

3、避免不同局部麻醉藥隨意混合：羅哌卡因與任何短效局部麻醉藥混合均產(chǎn)生嚴重結晶，且缺乏藥理學依據(jù)與明確的臨床優(yōu)勢，不推薦使用。

4、重新審視堿化利多卡因：雖然指南推薦利多卡因-碳酸氫鈉用于緊急硬膜外追加，但其結晶傾向與長效藥相似。需權衡其有限的起效加速效果與潛在結晶風險。

5、理性看待藥物選擇性：目前尚無局部麻醉藥或佐劑能實現(xiàn)真正的痛覺纖維選擇性。未來研究方向或應轉向帶電荷局部麻醉藥等新機制藥物。

6、注意毒性疊加：混合用藥時，各成分劑量均應控制在安全范圍內(nèi)，并考慮短效與長效藥物不同的心臟毒性特征。

7、推動新型制劑研發(fā)：應鼓勵開發(fā)更安全、長效、選擇性的局部麻醉藥及佐劑，如新石房蛤毒素等新型化合物。

8、加強相關基礎與臨床研究：急需明確混合結晶的組成、體內(nèi)轉歸及其組織影響。研究手段可包括晶體化學分析、動物模型觀察及流行病學調(diào)查。

臨床決策應堅持個體化原則，基于現(xiàn)有證據(jù)，對每一例患者、每一種混合方案進行審慎的風險-獲益評估，以確保區(qū)域麻醉的安全與有效。

出處：浪子麻