記憶儲存在一類被稱為“印跡細胞”（engram cells）的特化細胞中，但這一過程背后的分子機制仍不清楚。

2025年12月19日，韓國基礎(chǔ)科學研究所Bong-Kiun Kaang在Science Advances發(fā)表：Growth hormone is required for hippocampal engram cell maturation，揭示了生長激素是海馬記憶印跡細胞成熟所必需的。

作者發(fā)現(xiàn)，在小鼠齒狀回中，印跡細胞內(nèi)啟動生長激素（GH）合成的初始翻譯過程對其成熟至關(guān)重要。通過使用翻譯抑制劑進行時間進程實驗，發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵分子在學習過程中會立即被翻譯。鑒定出生長激素正是這一關(guān)鍵因子——它在記憶鞏固開始后的最初幾分鐘內(nèi)，特異性地在印跡細胞中被翻譯出來。利用顯性負性突變（G118R）阻斷GH活性會阻礙印跡細胞的成熟；而促進活動依賴性的GH攝取，則可緩解因翻譯抑制所導致的印跡細胞成熟缺陷。綜上所述，作者的研究結(jié)果表明，生長激素是海馬印跡細胞成熟的關(guān)鍵介導因子。

圖一 印跡細胞成熟始于學習發(fā)生之時

為確定記憶印跡細胞成熟的時程窗口，作者提出：學習并非在經(jīng)歷結(jié)束后才啟動，而是在過程中就已開始。他們利用蛋白質(zhì)合成抑制劑茴香霉素在小鼠情境恐懼訓練的不同時間點給藥，將記憶鞏固劃分為三個階段：學習中（初始）、學習后早期和晚期。

結(jié)果：

只有當三個階段同時被阻斷時，齒狀回的印跡細胞才完全無法成熟：其樹突棘密度未增強、突觸前遞質(zhì)釋放概率無提升（PPR和mEPSC頻率不變）、突觸后特性（如AMPA/NMDA比、蘑菇型棘比例）也與非印跡細胞無異；更重要的是，即使光遺傳激活這些細胞也無法引發(fā)記憶相關(guān)的僵直行為。而只要保留任一階段（尤其是學習期間的初始翻譯），印跡細胞就能獲得部分功能并支持記憶提取。值得注意的是，學習前注射茴香霉素并不影響動物當時的學習表現(xiàn)或CA1神經(jīng)元的鈣反應，說明記憶獲取本身不依賴新蛋白合成，但印跡細胞要成為長期記憶的“有效載體”，必須從學習發(fā)生的那一刻起就啟動蛋白質(zhì)合成，記憶的“硬件”是在經(jīng)歷中實時構(gòu)建的，而非事后補裝。

圖二 生長激素在活躍神經(jīng)元中局部翻譯驅(qū)動印跡成熟

接下來，作者探索驅(qū)動印跡細胞成熟的分子機制。基于茴香霉素實驗提示關(guān)鍵翻譯發(fā)生在學習過程中或剛結(jié)束時，他們重新分析了小鼠海馬在學習期間的翻譯組數(shù)據(jù)（核糖體保護片段/RNA-seq），發(fā)現(xiàn)學習后5分鐘翻譯效率發(fā)生顯著變化。

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結(jié)果：

通過多變量分析篩選出翻譯效率升高且評分突出的基因，功能富集結(jié)果顯示生長激素受體復合物顯著富集，其中生長激素（GH）得分最高且該富集僅出現(xiàn)在翻譯組、未見于轉(zhuǎn)錄組，表明調(diào)控發(fā)生在翻譯層面。已有研究提示GH可增強突觸功能并參與印跡分配。為驗證其作用，作者在情境恐懼訓練后立即檢測海馬GH蛋白，發(fā)現(xiàn)其呈稀疏斑塊狀分布，與印跡細胞特征一致。進一步利用CRISPR-Cas9敲除神經(jīng)元GH或局部注射茴香霉素，均阻斷了訓練后GH信號上升，證實GH在齒狀回內(nèi)被局部翻譯。最后，結(jié)合c-fos mRNA原位雜交與GH免疫染色發(fā)現(xiàn)：只有高度活躍（細胞核和細胞質(zhì)均有c-fos mRNA），而低活性細胞則無GH信號。這表明，GH是在學習中被特異性地在活躍神經(jīng)元中翻譯，可能驅(qū)動印跡細胞成熟。

圖三 生長激素可挽救茴香霉素引起的印跡細胞成熟和記憶障礙

研究發(fā)現(xiàn)，外源性GH需被神經(jīng)元內(nèi)化后才能發(fā)揮類似作用。

結(jié)果：

實驗顯示，在電刺激下，外源His標記的rhGH可被海馬顆粒細胞特異性內(nèi)化并增強突觸前遞質(zhì)釋放（表現(xiàn)為配對脈沖比降低和mEPSC頻率升高）。在恐懼學習后，高度活躍的印跡細胞（c-fos mRNA核質(zhì)雙陽性）能有效內(nèi)化腹腔注射的rhGH。更重要的是，在蛋白質(zhì)合成被茴香霉素阻斷的情況下，急性補充rhGH可部分挽救印跡細胞的成熟缺陷：包括恢復樹突棘密度、突觸前功能及光遺傳激活下的記憶提取能力且這些效應僅限于激活的印跡細胞，不改變細胞數(shù)量，也不依賴整體翻譯恢復。此外，GH的作用在雌雄小鼠中均存在，無性別特異性。結(jié)果表明，GH通過活動依賴的內(nèi)化機制，在印跡細胞中局部發(fā)揮促成熟作用。

該研究揭示，GH可能通過逆向信號增強突觸前功能。即使在蛋白質(zhì)合成被抑制時，外源GH仍能部分挽救印跡成熟，提示其作用依賴內(nèi)源性大麻素和肌動蛋白聚合等快速機制。此外，GH還廣泛調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，影響位置細胞活動與環(huán)境編碼。這些發(fā)現(xiàn)確立了GH作為記憶鞏固早期關(guān)鍵介質(zhì)的角色，為深入解析印跡細胞成熟和記憶形成的分子通路提供了新方向。

文章來源

10.1126/sciadv.aec7836

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