2025年，多筆醫(yī)藥并購與授權(quán)的交易資產(chǎn)遭受了臨床推進(jìn)過程中的滑鐵盧。一些高額對(duì)價(jià)、被寄予中長(zhǎng)期增長(zhǎng)希望的引進(jìn)資產(chǎn)，在進(jìn)入更嚴(yán)格設(shè)計(jì)或更大樣本量的關(guān)鍵研究后未能在主要終點(diǎn)上證明有效性。

01

強(qiáng)生12.5億美元自免雙抗失敗

2025年底強(qiáng)生宣布，在完成一次按方案預(yù)設(shè)的期中分析后，已決定終止JNJ-5939（亦稱NM26）在特應(yīng)性皮炎（AD）中的進(jìn)一步臨床推進(jìn)。被叫停的是一項(xiàng)2b期概念驗(yàn)證研究DUPLEX-AD。強(qiáng)生在對(duì)外說明中強(qiáng)調(diào)，這一決定并非出于安全性考慮，而是因?yàn)檠芯拷Y(jié)果未達(dá)到其為AD項(xiàng)目繼續(xù)投入所設(shè)定的療效標(biāo)準(zhǔn)。

JNJ-5939的命運(yùn)可謂“其興也勃焉，其亡也忽焉”。它是強(qiáng)生在2024年通過收購Yellow Jersey Therapeutics獲得的核心資產(chǎn)，交易金額約為12.5億美元。Yellow Jersey是瑞士生物技術(shù)公司Numab Therapeutics為該項(xiàng)目專門分拆設(shè)立的子公司，目的是將JNJ-5939以完整項(xiàng)目出售給具備全球開發(fā)和商業(yè)化能力的大型藥企。在更早的2021年，日本及部分亞洲市場(chǎng)的商業(yè)權(quán)益已被Kaken Pharmaceuticals取得。JNJ-5939成為一項(xiàng)在并購?fù)瓿珊蟛痪?，便在關(guān)鍵驗(yàn)證節(jié)點(diǎn)被迅速按下停止鍵的外部引進(jìn)資產(chǎn)。

從藥物設(shè)計(jì)本身看，JNJ-5939的定位曾十分明確。該藥是一款皮下給藥的雙特異性抗體，同時(shí)抑制IL-4Rα和IL-31兩條通路。前者是當(dāng)前AD治療中已被充分驗(yàn)證的核心炎癥軸，后者則與瘙癢等患者主觀癥狀高度相關(guān)。將兩者整合在一支雙抗中，隱含的開發(fā)假設(shè)是：在Dupixent等單靶點(diǎn)療法已建立較高治療基線的背景下，通過同時(shí)覆蓋炎癥控制和癥狀緩解，或許能夠在療效深度或患者體驗(yàn)上進(jìn)一步抬高天花板。

DUPLEX-AD的期中分析結(jié)果表明，這一假設(shè)最終未能實(shí)現(xiàn)。雖然強(qiáng)生尚未披露具體數(shù)據(jù)，但“未達(dá)到推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)”這一表述本身已經(jīng)傳遞出關(guān)鍵信息：在一個(gè)有效治療手段高度密集的適應(yīng)癥中，僅憑機(jī)制疊加并不足以保證在核心臨床終點(diǎn)上形成足夠明確的增量。對(duì)于一家在AD領(lǐng)域已同時(shí)布局多種雙抗和小分子方案的公司而言，一款在中期數(shù)據(jù)中未能清晰勝出的資產(chǎn)，很難獲得繼續(xù)投入大規(guī)模后期試驗(yàn)所需的資源優(yōu)先級(jí)，也不符合當(dāng)下MNC所青睞的“快速成功，果斷失敗”的戰(zhàn)術(shù)。

JNJ-5939的終止并不意味著IL-4Rα或IL-31這類靶點(diǎn)本身被否定，而更像是一次針對(duì)開發(fā)假設(shè)的快速校正：在當(dāng)前AD治療格局下，新機(jī)制或新組合只有在注冊(cè)性終點(diǎn)上體現(xiàn)出明確優(yōu)勢(shì)，才有繼續(xù)推進(jìn)的現(xiàn)實(shí)空間。一旦這種優(yōu)勢(shì)在中期驗(yàn)證中未能顯現(xiàn)，哪怕背后是一筆不久前才完成的高價(jià)交易，項(xiàng)目也有可能會(huì)被迅速清除。

02

Rezolute罕見病藥物3期失敗

與強(qiáng)生JNJ-5939的遭遇高度相似，Rezolute旗下的核心資產(chǎn)RZ358（Ersodetug）在2025年末的折戟，同樣勾勒出了一幅從高價(jià)交易預(yù)期到臨床數(shù)據(jù)失敗的強(qiáng)烈反差。

2025年12月，Rezolute宣布其開展的全球多中心3期臨床研究sunRIZE失敗。在完成對(duì)該研究主要數(shù)據(jù)的評(píng)估后，結(jié)果顯示RZ358在治療先天性高胰島素血癥（cHI）方面，未能達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。這一結(jié)論直接導(dǎo)致Rezolute在資本市場(chǎng)遭遇毀滅性打擊，其股價(jià)在消息公布當(dāng)日錄得87%的跌幅。與強(qiáng)生對(duì)JNJ-5939的處理邏輯一致，RZ358的停擺并非基于安全性紅線，而是由于其有效性數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無法與安慰劑拉開差距，從而喪失了繼續(xù)投入的商業(yè)價(jià)值。

RZ358曾是Rezolute戰(zhàn)略擴(kuò)張的核心支柱。它是于2017年通過與XOMA Corporation達(dá)成的獨(dú)家授權(quán)協(xié)議獲得。根據(jù)協(xié)議架構(gòu)，Rezolute需承擔(dān)后續(xù)所有的臨床開發(fā)投入，并承諾向XOMA支付總額高達(dá)2.4億美元的里程碑款項(xiàng)。

從作用機(jī)制上看，RZ358的定位曾被視為罕見病領(lǐng)域的創(chuàng)新突破。作為一種抗胰島素受體變構(gòu)調(diào)節(jié)單抗，它通過調(diào)節(jié)胰島素與受體的結(jié)合親和力，來削弱因胰島素分泌失控導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在cHI這一缺乏有效長(zhǎng)期療法的罕見病領(lǐng)域，RZ358的開發(fā)假設(shè)極具吸引力：它試圖通過非競(jìng)爭(zhēng)性的方式精細(xì)調(diào)節(jié)血糖平衡，而非簡(jiǎn)單地阻斷代謝通路。然而，sunRIZE研究的數(shù)據(jù)卻擊碎了這一假設(shè)：接受高劑量RZ358治療的患者在低血糖事件減少率上僅為45%，而安慰劑組竟高達(dá)40%。臨床三期未能證明其機(jī)制能夠轉(zhuǎn)化為明確的臨床增量。

03

賽諾菲疫苗投資失敗

2025年2月，全球疫苗巨頭賽諾菲正式宣布終止其與強(qiáng)生合作開發(fā)的9價(jià)大腸桿菌疫苗（ExPEC9V）的3期臨床研究E.mbrace（NCT04899336），標(biāo)志著賽諾菲在2025年對(duì)其高額投資管線進(jìn)行了一次沉重的戰(zhàn)略止損。該項(xiàng)目最初由強(qiáng)生研發(fā)（JNJ-78901563），2023年10月，賽諾菲為了填補(bǔ)其在細(xì)菌類疫苗版圖上的空白，與強(qiáng)生達(dá)成了一項(xiàng)極具分量的戰(zhàn)略協(xié)議。在這筆交易中，賽諾菲支付了1.75億美元的首付款。這筆交易的開發(fā)假設(shè)極具商業(yè)吸引力：侵襲性大腸桿菌（ExPEC）是導(dǎo)致老年群體尿路感染、敗血癥及菌血癥的主因，而全球市場(chǎng)尚無針對(duì)該病原體的預(yù)防性疫苗。

然而，2025年2月公布的期中分析結(jié)果徹底擊碎了這一重磅炸彈的構(gòu)想。由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）判定的結(jié)論顯示，該項(xiàng)目失敗的核心原因在于，盡管疫苗在早期研究中展現(xiàn)了良好的免疫原性，但在3期研究的真實(shí)世界暴露環(huán)境下，其預(yù)防有效性未能達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)表明，在面對(duì)全球范圍受試群體時(shí)，該疫苗無法展現(xiàn)出足以與安慰劑拉開統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的保護(hù)效力。賽諾菲隨后在其財(cái)務(wù)報(bào)告中確認(rèn)，由于療效數(shù)據(jù)無法支持后續(xù)高昂的商業(yè)化投入，公司決定終止該項(xiàng)目，并為此計(jì)提了約2.5億美元的資產(chǎn)減值準(zhǔn)備。

04

Neurocrine多款資產(chǎn)失敗

2025年11月，Neurocrine Biosciences披露，其用于治療重度抑郁障礙（MDD）的在研小分子NBI-1070770未能在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。這一結(jié)果并未立即觸發(fā)項(xiàng)目終止，但構(gòu)成了Neurocrine與武田制藥合作框架下，第二個(gè)在一年多時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)中期失敗的授權(quán)引進(jìn)資產(chǎn)。

NBI-1070770來源于2020年Neurocrine與Takeda達(dá)成的一攬子授權(quán)交易。根據(jù)當(dāng)時(shí)協(xié)議，Neurocrine支付1.2億美元首付款，獲得包括NBI-1070770在內(nèi)的多項(xiàng)精神疾病候選藥物的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。這筆交易的核心邏輯在于：通過引入Takeda在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領(lǐng)域的早期和中期資產(chǎn)，快速擴(kuò)充Neurocrine在精神疾病管線中的深度與廣度。

本次失敗的NBI-1070770是一款口服小分子，靶向NMDA受體NR2B亞基，采用負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制。該項(xiàng)目的2期研究共納入73名對(duì)至少一種抗抑郁藥反應(yīng)不足的MDD成人患者，主要終點(diǎn)為治療第5天抑郁嚴(yán)重程度評(píng)分的變化。Neurocrine公布的結(jié)果顯示，盡管藥物耐受性良好，但在主要療效指標(biāo)上未能顯示出與安慰劑相比的顯著差異。

它延續(xù)了NR2B靶點(diǎn)在抑郁癥領(lǐng)域反復(fù)受挫的歷史，使該資產(chǎn)在科學(xué)層面的不確定性進(jìn)一步放大。就在此前一年，同一筆武田授權(quán)交易中的另一項(xiàng)臨床階段資產(chǎn)luvadaxistat已因在精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知障礙的2期試驗(yàn)中失敗而被Neurocrine終止授權(quán)。

與luvadaxistat不同，Neurocrine在本次披露中并未立即放棄NBI-1070770，這在一定程度上反映出公司仍在評(píng)估其數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)和潛在調(diào)整空間。但無論項(xiàng)目是否最終被終止，這一中期失敗已經(jīng)對(duì)交易價(jià)值構(gòu)成實(shí)質(zhì)性侵蝕：原本被視為可貢獻(xiàn)中期增長(zhǎng)彈性的授權(quán)資產(chǎn)，連續(xù)兩次未能跨過概念驗(yàn)證門檻，使該筆合作的有效資產(chǎn)范圍被進(jìn)一步壓縮。

05

輝瑞引進(jìn)資產(chǎn)3期失敗

2025年8月，輝瑞公布了其鐮狀細(xì)胞病（SCD）管線中一項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究結(jié)果：P-selectin單克隆抗體inclacumab在THRIVE-131研究中未能達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究評(píng)估的是在48周治療期內(nèi)，inclacumab是否能夠顯著降低血管阻塞性危象（VOC）的發(fā)生率，但最終數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。Inclacumab所靶向的P-selectin通路在生物學(xué)層面具備清晰邏輯，但I(xiàn)II期結(jié)果表明，僅靠這一機(jī)制，難以在真實(shí)世界患者群體中穩(wěn)定、顯著地降低VOC發(fā)生率。

Inclacumab由羅氏開發(fā)，隨后授權(quán)給Global Blood Therapeutics（GBT），并被后者作為SCD領(lǐng)域的重要候選藥物推進(jìn)。2022年，輝瑞以約54億美元收購GBT，inclacumab隨交易一并進(jìn)入輝瑞管線，成為其SCD戰(zhàn)略布局中的核心組成部分。

更重要的是，這一失敗發(fā)生在輝瑞鐮狀細(xì)胞病(SCD)管線整體承壓期。2024年，輝瑞已基于總體臨床和真實(shí)世界數(shù)據(jù)撤回OXBRYTA（voxelotor）；另一項(xiàng)后續(xù)SCD項(xiàng)目osivelotor的后期研究又因FDA部分臨床暫停而放緩。對(duì)輝瑞而言，inclacumab的失敗不僅意味著一個(gè)項(xiàng)目的前景被實(shí)質(zhì)性削弱，也使其在SCD領(lǐng)域通過并購快速構(gòu)建產(chǎn)品組合的戰(zhàn)略，面臨更為嚴(yán)峻的再評(píng)估。

06

結(jié)語

從強(qiáng)生、賽諾菲到輝瑞，跨國(guó)巨頭們用數(shù)十億美元的真金白銀再次證明：在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)面前，任何精妙的機(jī)制假設(shè)、雄厚的資金背書或樂觀的商業(yè)測(cè)算，都可能在二三期臨床的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中“長(zhǎng)恨此身非我有”。這些失敗的項(xiàng)目不僅是企業(yè)資產(chǎn)負(fù)債表上的減值數(shù)字，更是對(duì)“溢價(jià)并購+后期驗(yàn)證”模式的警示。MNC在對(duì)“可疑”資產(chǎn)未來前途的決斷上，也顯示出越來越強(qiáng)烈的果斷性，這一點(diǎn)也是眾多交易資產(chǎn)快速終結(jié)的重要因素。

黑云翻墨未遮山，白雨跳珠亂入船。醫(yī)藥資本的運(yùn)轉(zhuǎn)，必然會(huì)造就出一大批成功和失敗者?？梢源_定的是，在這一場(chǎng)悲歡交織的浮世繪中，失敗與成功都會(huì)不斷地吸引或者警醒后來者。

Ref.
1.Waldron,J.Rezolute's stock plunges 87%after hypoglycemia drug flunks pivotal phase 3 test.Fierce Pharma.11.12.2025.
2.J&J,Sanofi stop E.coli vaccine trial due to low effectiveness.Reuters.13.02.2025.
3.Taylor,N.P.Sanofi axes IGM pact,sparking 80%layoffs at the biotech and facility closures.Fierce Biotech.09.05.2025.
4.Vinluan,F.Neurocrine Bio Drug Licensed From Takeda Flunks Mid-Stage Test in Depression.MedCity News.11.11.2025.
5.Pfizer Provides Update on Phase 3 Inclacumab Study for the Treatment of People with Sickle Cell Disease.Pfizer Press Release.15.08.2025.

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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