偽狂犬病毒（Pseudorabies virus，PRV）隸屬于 α-皰疹病毒亞科，是偽狂犬病的病原體，嚴(yán)重危害養(yǎng)豬業(yè)安全，并具有潛在的人畜共患風(fēng)險(xiǎn)。PRV 能夠有效逃逸宿主 I 型干擾素（IFN-I）介導(dǎo)的抗病毒免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)感染，但其分子機(jī)制尚未完全闡明。

近期，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)， 獸醫(yī)公共衛(wèi)生安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在《Virologica Sinica》發(fā)表“Pseudorabies virus TK protein antagonizes alpha interferon response by interfering with the JAK-STAT1 interaction”的文章。本研究發(fā)現(xiàn)，胸苷激酶（thymidine kinase，TK）作為 PRV 的關(guān)鍵毒力因子，在抑制 IFN-I 信號(hào)通路中發(fā)揮了重要作用：外源表達(dá) TK 可顯著抑制 IFNα 誘導(dǎo)的干擾素刺激基因（ISGs）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；相比之下，TK 缺失的 PRV（PRV-ΔTK）對(duì) IFN-I 更為敏感， IFNα 處理后 ISG 表達(dá)水平升高且病毒復(fù)制能力明顯下降 。機(jī)制研究表明，TK 可同時(shí)與 Janus 激酶 1（JAK1）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 1（STAT1）發(fā)生相互作用，破壞 JAK1–STAT1 復(fù)合物的形成，從而抑制 STAT1 的磷酸化及其下游 ISG 的誘導(dǎo)表達(dá)。該免疫抑制功能依賴于 TK 的 107–212 位氨基酸區(qū)段，該區(qū)域獨(dú)立于其催化活性位點(diǎn)，是 TK 拮抗 IFN-I 應(yīng)答所必需的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。本研究揭示了 TK 通過(guò)干擾 JAK1–STAT1 信號(hào)軸拮抗 I 型干擾素應(yīng)答的全新機(jī)制，拓展了人們對(duì) TK 在核苷酸代謝和毒力功能之外免疫調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)，也為解釋 TK 在 PRV 不同毒株中的高度保守性 提供了新的理論依據(jù)。總體而言，本研究加深了對(duì) PRV 致病機(jī)制的理解，并為開(kāi)發(fā)靶向 TK 的抗病毒干預(yù)策略提供了潛在新靶點(diǎn)。

Fi g. 1 . Pseudorabies virus (PRV) TK attenuates IFNα signaling .

F ig. 2 . TK deficiency enhances IFNα-mediated antiviral activity .

F ig. 3. TK suppresses IFNα-induced phosphorylation of STAT1/2.

Fig. 4. TK interacts with STAT1 but does not affect ISGF3 complex assembly.

Fig. 5. TK interferes with the JAK1-STAT1 interaction.

Fig. 6. Amino acids 107–212 of TK are essential for TK-mediated suppression of JAK-STAT pathway.

來(lái)源 中國(guó)病毒學(xué)英文版

編輯 老Q