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FXIa 抑制劑Ⅲ期數(shù)據(jù)公布，卒中二級(jí)預(yù)防迎來(lái)“強(qiáng)效+安全”新選擇。

2026年2月4日~6日，國(guó)際卒中大會(huì)（ISC）于美國(guó)新奧爾良正式召開(kāi)，當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月5日，F(xiàn)XIa抑制劑 Asundexian的Ⅲ期臨床研究——OCEANIC-STROKE數(shù)據(jù)震撼發(fā)布，給全球超過(guò)1200萬(wàn)卒中患者帶來(lái)了全新治療方案。

發(fā)布結(jié)果顯示，該項(xiàng)針對(duì)非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（ TIA）患者的國(guó)際多中心、Ⅲ期、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的事件驅(qū)動(dòng)型研究成功達(dá)到主要療效和安全性終點(diǎn)，表明Asundexian在現(xiàn)有抗血小板治療基礎(chǔ)上，能顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且未增加包含顱內(nèi)出血在內(nèi)的各類出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。引人注目的是，這項(xiàng)研究納入的12,327名患者中包括來(lái)自中國(guó)的1099名患者及超3000例亞洲患者，我國(guó)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院董強(qiáng)教授作為該試驗(yàn)在中國(guó)的Leading PI，牽頭組織了國(guó)內(nèi)研究中心的工作，為研究貢獻(xiàn)了關(guān)鍵的中國(guó)數(shù)據(jù)，意味著它可能為我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防提供一個(gè)具有開(kāi)創(chuàng)性的新方向。

全球首個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)告捷：

Asundexian聯(lián)合抗血小板治療顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)

OCEANIC-STROKE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Asundexian在抗血小板治療基礎(chǔ)上，對(duì)發(fā)病72小時(shí)內(nèi)的非心源性缺血性卒中或高危TIA患者的療效與安全性。入組受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配至兩個(gè)治療組，兩組均以常規(guī)抗血小板治療為基礎(chǔ)，試驗(yàn)組接受Asundexian 50mg每日一次+單抗或雙聯(lián)抗血小板藥物治療，對(duì)照組接受安慰劑+單抗或雙聯(lián)抗血小板藥物。兩組治療干預(yù)期統(tǒng)一設(shè)定為3~30個(gè)月，以充分觀察長(zhǎng)期治療的療效與安全性。

研究最終納入來(lái)自37個(gè)國(guó)家/地區(qū)、702家研究中心的12,327名患者，其中缺血性卒中占比94.7%（n=11,676）、高危TIA患者占比5.3%（n=649）。21.4%（n=2633）患者既往有卒中或TIA史，15.8%（n=1945）患者合并冠狀動(dòng)脈疾病。受試者按TOAST進(jìn)行分型：大動(dòng)脈粥樣硬化型占43.1%（n=5028），小血管閉塞型22.2%（n=2591）原因不明型30.0%（n=3504），入院時(shí)NIHSS評(píng)分中位數(shù)為3分（范圍0-39）,隨機(jī)分組時(shí)NIHSS評(píng)分中位數(shù)為2分（范圍0~26）。在基線治療方面，27.4%（n=3199）患者接受靜脈溶栓和/或血管內(nèi)治療，62.6%（n=7714）患者擬用雙聯(lián)抗血小板治療作為初始標(biāo)準(zhǔn)治療。兩組基線均衡，具體數(shù)據(jù)如下：

■療效結(jié)局

在主要終點(diǎn)方面，相較于僅接受單抗或雙聯(lián)抗血小板治療組，接受Asundexian 50mg劑量治療的缺血性卒中或TIA患者，其缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低26%，1年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.9%，對(duì)應(yīng)的治療人數(shù)為：NNT=53。療效早期即顯現(xiàn)并在整個(gè)治療期間持續(xù)，且在不同年齡、性別、區(qū)域、種族、危險(xiǎn)因素與治療場(chǎng)景中，其在降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面的療效保持一致。

在次要終點(diǎn)方面，相較對(duì)照組，試驗(yàn)組發(fā)生所有卒中（缺血性+出血性）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低26%，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低17%，全因死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低15%，90天內(nèi)發(fā)生的缺血性卒中事件為3%，有降低趨勢(shì) [HR 0.84 (0.69–1.02)]，90天致死/致殘性卒中（mRS≥3）發(fā)生率為2.1%，降低31%[HR 0.69 (0.55–0.87)]。

■安全性結(jié)局

在主要終點(diǎn)方面，試驗(yàn)組中發(fā)生ISTH定義的大出血發(fā)生率為1.9%，ISTH大出血或臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率為5.5%，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.7%，出血性卒中發(fā)生率為0.2%，致命性出血發(fā)生率為0.2%，小出血發(fā)生率7.8%，均與對(duì)照組無(wú)明顯差異。不同亞組中上述出血發(fā)生率基本相當(dāng)。

上述研究結(jié)果表明，Asundexian在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低了缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且未導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。這一研究是全球首個(gè)完成的FXIa抑制劑應(yīng)用于卒中二級(jí)預(yù)防的Ⅲ期研究，填補(bǔ)了現(xiàn)有抗栓治療領(lǐng)域的空白。

回顧歷史抗栓之旅，Asundexian推動(dòng)邁向卒中“抗栓新時(shí)代”

理解OCEANIC-STROKE研究的突破性，需要回顧卒中二級(jí)預(yù)防抗栓治療的發(fā)展歷程。對(duì)于非心源性缺血性卒中，目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防方案是抗血小板治療[2,3]。常用方案包括阿司匹林單藥以及短期雙聯(lián)抗血小板治療。

1997年，中國(guó)急性卒中試驗(yàn)（CAST）與國(guó)際卒中試驗(yàn)（IST）結(jié)果相繼發(fā)表，成為阿司匹林治療急性缺血性腦血管事件的標(biāo)志性開(kāi)端。CAST試驗(yàn)顯示，治療4周時(shí)，相較于安慰劑組，阿司匹林160mg/d組患者死亡率的相對(duì)危險(xiǎn)降低了14%（3.3% vs 3.9%），IST研究則顯示在癥狀出現(xiàn)后48小時(shí)內(nèi)使用阿司匹林（300mg）的患者，缺血性腦卒中的14日復(fù)發(fā)率顯著下降（2.8% vs 3.9%），非致死性腦卒中或死亡復(fù)合結(jié)局也顯著減少（11.3% vs 12.4%），但出血性卒中比例略高（1.1% vs 0.9%；雙側(cè)p>0.1）[4,5]。2項(xiàng)研究均證實(shí)阿司匹林單藥治療缺血性腦卒中有效。

CHANCE研究是在我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心RCT，納入發(fā)病24h內(nèi)的輕型缺血性卒中或高危TIA患者，結(jié)果顯示，與單藥抗血小板治療（阿司匹林）相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板藥物治療應(yīng)用21d后改為氯吡格雷單藥治療，其90d卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低32%，并且不額外增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[6]；而在POINT研究中，納入發(fā)病12h內(nèi)輕型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)90d，其90d新發(fā)聯(lián)合缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)25%，但增加了主要出血的風(fēng)險(xiǎn)（0.9% vs 0.4%，p=0.02）[7]。

可以看到，卒中二級(jí)預(yù)防的每一次進(jìn)展，幾乎都伴隨著對(duì)于“安全”邊界的焦慮。而這都指向一個(gè)核心困境：如何在保證抗栓強(qiáng)度的同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。正是在這一背景下，OCEANIC-STROKE研究的結(jié)果具備劃時(shí)代的“新時(shí)代”意義，其在已經(jīng)證實(shí)有效的抗血小板治療基礎(chǔ)上，Asundexian進(jìn)一步顯著降低了缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這標(biāo)志著卒中二級(jí)預(yù)防的療效天花板被再次抬高，為缺血性卒中患者提供了超越傳統(tǒng)方案的保護(hù)。更為關(guān)鍵的是，這一顯著的療效增益，并未伴隨包含大出血風(fēng)險(xiǎn)或癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)乃至小出血風(fēng)險(xiǎn)等各類出血風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加。這打破了既往“更強(qiáng)抗栓必然伴隨更高出血”的固有認(rèn)知，在有效與安全這個(gè)長(zhǎng)期困擾臨床的天平上，找到了一個(gè)全新的、更優(yōu)的平衡點(diǎn)。

聚焦中國(guó)卒中患者人群：OCEANIC-STROKE研究的本土啟示與實(shí)踐考量

OCEANIC-STROKE研究作為一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其研究設(shè)計(jì)和入組人群特征，對(duì)我國(guó)卒中臨床實(shí)踐具有重要的參考價(jià)值和現(xiàn)實(shí)啟示。研究雖非專門(mén)針對(duì)中國(guó)人群設(shè)計(jì)，但其所納入的全球患者基線特征與我國(guó)卒中人群特點(diǎn)存在諸多契合之處，為我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防提供了重要的證據(jù)支持。

中國(guó)卒中防治面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)。一方面，我國(guó)卒中疾病負(fù)擔(dān)沉重，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，強(qiáng)化二級(jí)預(yù)防，降低卒中復(fù)發(fā)的需求迫切；另一方面，我國(guó)卒中人群特有的高出血性轉(zhuǎn)化（含自發(fā)性與繼發(fā)性）及腦微出血風(fēng)險(xiǎn)始終是臨床決策中的關(guān)鍵顧慮。現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示亞洲人群（以中國(guó)、日本為主）較西方人群（以歐美白人為主）具有更高的出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率，腦微出血患病率亦更高（33.7% vs 22.5%）；與此同時(shí)，卒中高危人群的高血壓管理水平仍顯不足，患病率達(dá)83.11%，但知曉率僅57.10%、治療率50.74%、控制率僅22.15%。上述風(fēng)險(xiǎn)畫(huà)像為二級(jí)預(yù)防策略的制定與抗栓強(qiáng)度的選擇提供了重要背景與約束[8,9,10]。此外，我國(guó)人群CYP2C19功能缺失等位基因攜帶率較高（約58.8%），可能導(dǎo)致部分患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)不佳，影響傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板治療的療效。這些因素共同構(gòu)成了我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防中“療效不足”與“出血擔(dān)憂”并存的復(fù)雜局面[11]。

在此背景下，OCEANIC-STROKE研究呈現(xiàn)的治療特性，即在降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，未顯著增加各類出血風(fēng)險(xiǎn)恰好回應(yīng)了我國(guó)臨床實(shí)踐的核心需求。同時(shí)研究中納入的卒中患者覆蓋廣泛的病因譜與疾病嚴(yán)重度，在不同TOAST分型和NIHSS評(píng)分（0~26分），貼合真實(shí)世界中的急性期干預(yù)與基線治療場(chǎng)景，超過(guò)四分之一（27.4%）的患者接受了靜脈溶栓和/或血管內(nèi)治療，超六成（62.6%）患者計(jì)劃以雙聯(lián)抗血小板治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療，且不排除無(wú)癥狀出血轉(zhuǎn)化和腦微出血患者，使其結(jié)果能夠跨越不同臨床場(chǎng)景，為卒中二級(jí)預(yù)防的個(gè)體化治療策略帶來(lái)新的決策參考。

專家點(diǎn)評(píng)

OCEANIC-STROKE的發(fā)布不僅帶來(lái)一項(xiàng)新藥的臨床證據(jù)，更可能預(yù)示卒中二級(jí)預(yù)防策略的范式轉(zhuǎn)移。該研究打破了“強(qiáng)化抗栓必然增加出血”的固有認(rèn)知：在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上，Asundexian顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而未帶來(lái)各類出血事件的增加。這意味著非心源性卒中二級(jí)預(yù)防正從過(guò)去“療效與風(fēng)險(xiǎn)并存”的權(quán)衡階段，邁向追求“更有效且更安全”凈臨床獲益的理想方案新階段。

這一成果也促使我們重新審視抗凝治療的角色，尤其是靶向FXIa在腦血栓性疾病中的價(jià)值與潛力。隨著研究重心回歸血栓性疾病與凝血通路本身，臨床對(duì)腦血栓形成與進(jìn)展機(jī)制的認(rèn)知有望進(jìn)一步加深，為探索更精準(zhǔn)、更可控的抗栓策略打開(kāi)新的窗口，并推動(dòng)從基礎(chǔ)到臨床的證據(jù)閉環(huán)構(gòu)建。

尤為重要的是，該研究納入了大量中國(guó)及亞洲患者，覆蓋溶栓、取栓等多種真實(shí)世界場(chǎng)景，未排除無(wú)癥狀出血性轉(zhuǎn)化與腦微出血人群。這一設(shè)計(jì)顯著提升了該方案的臨床適用性，其結(jié)果契合當(dāng)前我國(guó)卒中管理的核心臨床需求，有望重塑防治格局，推動(dòng)我國(guó)卒中管理邁入更高效、更安全的抗栓新時(shí)代。

專家簡(jiǎn)介

董強(qiáng) 教授

• 教授、博士研究生導(dǎo)師
  

• 學(xué)科帶頭人
  

  復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任（2014—2024年）
  

  國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）副主任（2021年至今）
  

  上海市神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任（2009年至今）

  上海市重中之重神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心主任（2017年至今）
  

  上海市神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師規(guī)培、專培工作專家委員會(huì)主任（2017年至今）
  

• 獲得人才項(xiàng)目與稱號(hào)
  

  曙光學(xué)者（2002年）
  

  優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（2011年）
  

  上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才（2015年）
  

  上海市領(lǐng)軍人才（2017年）
  

  第二屆“上海市十佳公共衛(wèi)生工作者”（2015年）
  

• 專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體任職
  

  中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員（第二屆）
  

  上海市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專委會(huì)主任委員（第二屆）、前任主任委員
  

  上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)（第二屆）、名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)
  

  中國(guó)卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)（第二屆）、常務(wù)理事
  

  上海卒中學(xué)會(huì)常務(wù)副會(huì)長(zhǎng)、會(huì)長(zhǎng)
  

• 獲得國(guó)家及省部級(jí)科研項(xiàng)目和獎(jiǎng)勵(lì)
  

  國(guó)家自然科學(xué)基金6項(xiàng)（項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）
  

  科技部重大專項(xiàng)“十三五”、“十四五”項(xiàng)目（首席科學(xué)家）
  

  中國(guó)卒中學(xué)會(huì)2019—2020年度“中國(guó)卒中獎(jiǎng)”
  

  教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)

參考文獻(xiàn)：

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