腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的出血性血管異常，可導(dǎo)致癲癇、神經(jīng)功能缺損和反復(fù)腦出血，是青壯年腦卒中的重要病因之一。然而，除外科手術(shù)切除外，目前仍缺乏明確有效的藥物治療手段。既往研究已明確 MAP3K3 和 PIK3CA 體細(xì)胞突變是散發(fā)性 CCM 的核心遺傳驅(qū)動(dòng)因素，且突變主要發(fā)生于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞。然而，一個(gè)關(guān)鍵問題始終未解：這些突變?nèi)绾瓮苿?dòng)病灶從相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)走向持續(xù)擴(kuò)張和反復(fù)出血？

近日，洪韜、張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)在Brain雜志發(fā)表題為Angiogenic switching in cerebral cavernous malformations driven by MAP3K3–PIK3CA synergy的研究論文。該研究提出并驗(yàn)證了一個(gè)關(guān)鍵概念——CCM中存在由MAP3K3與PIK3CA協(xié)同觸發(fā)的“血管生成開關(guān)（angiogenic switch）”，決定病灶是否進(jìn)入持續(xù)異常血管生成和結(jié)構(gòu)失穩(wěn)階段。

研究人員構(gòu)建了內(nèi)皮細(xì)胞特異性的 Map3k3I441M、Pik3caH1047R 及雙突變小鼠模型，并在出生后誘導(dǎo)突變表達(dá)。結(jié)果顯示，單一 MAP3K3 激活突變僅形成散在小病灶，單一 PIK3CA 激活突變主要局限于小腦，而 雙突變小鼠則在全腦范圍內(nèi)形成廣泛、進(jìn)行性擴(kuò)張的 CCM 病灶，并伴隨明顯含鐵血黃素沉積。免疫熒光證實(shí)，雙突變病灶內(nèi)皮細(xì)胞中 PI3K–AKT–mTOR 通路顯著激活（P-S6 升高），且在人類 CCM 樣本中得到一致驗(yàn)證。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示了兩種突變的功能分工與協(xié)同機(jī)制：MAP3K3 激活主要上調(diào)血管生成和炎癥相關(guān)通路，PIK3CA 激活則偏向增強(qiáng)細(xì)胞周期和 DNA 復(fù)制程序；在雙突變狀態(tài)下，兩條信號(hào)軸 協(xié)同放大 PI3K–AKT–mTOR 信號(hào)，促使內(nèi)皮細(xì)胞跨越穩(wěn)態(tài)閾值，進(jìn)入持續(xù)異常血管生成狀態(tài)。這一機(jī)制為臨床中病灶進(jìn)展速度和出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體差異提供了分子解釋。圍繞“發(fā)育性靜脈異常（DVA）是否可轉(zhuǎn)化為 CCM”這一長期爭(zhēng)議問題，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在 PIK3CA 激活背景下，成年期引入 MAP3K3 激活突變或 VEGFA 過表達(dá)，均可誘導(dǎo)典型 CCM 形成，明確指出 MAP3K3–VEGF–PI3K 軸是驅(qū)動(dòng) DVA 向 CCM 轉(zhuǎn)化的核心通路。在治療探索方面，PI3Kα 抑制劑 Alpelisib 可顯著減少雙突變小鼠的 CCM 病灶形成，并在患者來源 CCM 類器官中降低 P-S6 水平、恢復(fù)緊密連接蛋白 Claudin-5 表達(dá)，顯示出明確的轉(zhuǎn)化潛力。

總體而言，該研究系統(tǒng)闡明了 MAP3K3 與 PIK3CA 突變協(xié)同驅(qū)動(dòng) CCM 進(jìn)展的分子機(jī)制，提出“血管生成開關(guān)”這一關(guān)鍵概念，并為這一長期缺乏藥物治療的疾病提供了新的靶向干預(yù)思路。該研究是洪韜、張鴻祺教授團(tuán)隊(duì)CCM系列研究的延續(xù)。2021年團(tuán)隊(duì)在Brain發(fā)表封面論文，首次明確MAP3K3和PIK3CA突變是散發(fā)性CCM的核心遺傳驅(qū)動(dòng)因素；2023年再次在Brain報(bào)道MAP3K3激活突變可獨(dú)立誘發(fā)CCM，并建立了高度還原人類疾病特征的動(dòng)物模型。2026年的發(fā)表研究在前期工作基礎(chǔ)上，完成了從突變發(fā)現(xiàn)、機(jī)制解析到治療策略探索的完整研究鏈條，為CCM的精準(zhǔn)治療奠定了重要基礎(chǔ)。

原文鏈接:https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awag017

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參考文獻(xiàn)

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