膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（ Glioblastoma multiforme ， GBM ） 是成人最常見(jiàn)、也最具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤之一。即便接受最大范圍手術(shù)切除聯(lián)合放化療，患者中位生存期仍僅約 15 個(gè)月，預(yù)后極差。作為典型的免疫學(xué)“冷腫瘤”， GBM 以免疫細(xì)胞浸潤(rùn)稀少、免疫微環(huán)境抑制性強(qiáng)為特征，長(zhǎng)期被認(rèn)為幾乎不可能從免疫治療中獲益。然而，近年的研究正在逐步打破這一認(rèn)知。一項(xiàng)針對(duì)東亞 GBM 患者隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)存在一類具有高免疫浸潤(rùn)和 IFN- γ 信號(hào)激活特征的“免疫調(diào)節(jié)亞型”【1】；另一項(xiàng)單臂前瞻性 I/II 期臨床試驗(yàn)顯示，抗 PD-L1 治療在新診斷 GBM 中的生存獲益與間質(zhì)亞型密切相關(guān)【2】。這些發(fā)現(xiàn)共同提示： GBM 并非天然“免疫不可及”，而是存在可被重新喚醒的患者亞群。 那么 GBM 究竟如何主動(dòng)塑造其 “ 免疫荒漠 ” 特征？哪些關(guān)鍵因子在決定免疫浸潤(rùn)與免疫治療反應(yīng)中發(fā)揮核心作用？ 回答這些問(wèn)題，是破解 GBM 免疫治療 不響應(yīng) 、 開(kāi)發(fā) 聯(lián)合治療策略的關(guān)鍵。

在 GBM 中，腫瘤干細(xì)胞（ glioma stem cells ， GSCs ） 被認(rèn)為是腫瘤起始、進(jìn)展、耐藥和復(fù)發(fā)的“源頭細(xì)胞”，同時(shí)也是重塑免疫微環(huán)境、推動(dòng)免疫逃逸的重要操縱者。目前， CD133 、 SOX2 等經(jīng)典 GSC 標(biāo)志物雖被廣泛報(bào)道，但臨床轉(zhuǎn)化始終受制于兩大瓶頸：一方面，廣譜標(biāo)志物缺乏腫瘤特異性，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)；另一方面， GBM 特異性 GSC 標(biāo)志物的功能異質(zhì)性及其與免疫治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍不清楚，嚴(yán)重限制了聯(lián)合治療策略的應(yīng)用。轉(zhuǎn)錄因子 OLIG2 是 GBM-GSCs 中高度特異的核心標(biāo)志物。此前，路芳慧研究員所在團(tuán)隊(duì)已系統(tǒng)闡明 OLIG2 在 GBM 起始和惡性進(jìn)展中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用【3】，提示其具備重要的治療靶點(diǎn)潛力，但其是否直接參與 GBM 的免疫逃逸機(jī)制，仍有待揭示。

近日 ，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院路芳慧團(tuán)隊(duì)在The Journal of Clinical Investigation發(fā)表研究論文Oligodendrocyte transcription factor 2 orchestrates glioblastoma immune evasion by suppressing CXCL10 and CD8+T cell activation，系統(tǒng)揭示了OLIG2驅(qū)動(dòng)GBM免疫逃逸并介導(dǎo)免疫治療耐藥的分子機(jī)制。 研究發(fā)現(xiàn) OLIG2 通過(guò)招募組蛋白去乙?；?HDAC7 ， 形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，直接抑制關(guān)鍵趨化因子 CXCL10 的表達(dá)，從而限制 CD8? T 細(xì)胞募集與激活，塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。更重要的是，遺傳或藥理學(xué)抑制 OLIG2 可顯著增強(qiáng) PD-L1 抑制劑的抗腫瘤療效，為 GBM 的聯(lián)合免疫治療提供了新的突破口。

1. OLIG2 是 GBM 免疫抑制微環(huán)境的核心塑造因子 ： 臨床數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)， OLIG2 高表達(dá)顯著降低 CD8? T 細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化，同時(shí)促進(jìn)免疫抑制性巨噬細(xì)胞增多并抑制干 IFN -γ 相關(guān)通路。敲除 OLIG2 可逆轉(zhuǎn)上述免疫抑制表型。

2.OLIG2/HDAC7 復(fù)合物抑制 CXCL10 轉(zhuǎn)錄： 機(jī)制上， OLIG2 通過(guò)直接結(jié)合 CXCL10 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)并招募 HDAC7 ，形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體，從表觀遺傳層面顯著下調(diào) CXCL10 的表達(dá)。

3. CXCL10 重塑 GBM 免疫微環(huán)境： CXCL10 不僅促進(jìn) CD8? T 細(xì)胞向腫瘤部位的募集、激活并發(fā)揮殺傷功能。還可通過(guò) CXCR3 受體作用于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，抑制 STAT3 信號(hào)通路，限制其向免疫抑制性 M2 表型分化。

4. 靶向 OLIG2 可顯著增強(qiáng)免疫治療療效： 臨床分析表明， OLIG2 高表達(dá)與患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)不佳相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抑制 OLIG2 （基因敲除或抑制劑 CT-179 ）能顯著提升 PD-L1 抑制劑的療效，抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期，并增加功能性效應(yīng) T 細(xì)胞比例。

本研究揭示了 OLIG2-HDAC7-CXCL10 軸作為 GBM 免疫逃逸與免疫治療耐藥的關(guān)鍵通路，首次將 GSC 核心轉(zhuǎn)錄因子 OLIG2 直接與 GBM 免疫微環(huán)境重塑和免疫治療響應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，該研究不僅 確立了 OLIG2 作為潛在 生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的價(jià)值，也 GBM 的聯(lián)合免疫治療 策略提供了清晰而可操作的分子依據(jù)。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 博士研究生 張信春、薛謹(jǐn)江，以及 碩士研究生 趙存燕、曾陳秋月為該論文共同第一作者；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科路芳慧研究員、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科唐兆華副主任醫(yī)師、重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄧婭琦副研究員為該論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/195556

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1 . Zhong S, et al. Genomic landscape and immunological profile of glioblastoma in East Asian patien.Cell Reports Medicine. 2025;6(8).

2. Weathers S-P, et al. Improved overall survival in an anti-PD-L1 treated cohort of newly diagnosed glioblastoma patients is associated with distinct immune, mutation, and gut microbiome features: a single arm prospective phase I/II trial.Nature communications.2025;16(1).

3. Lu F, et al. Olig2-Dependent Reciprocal Shift in PDGF and EGF Receptor Signaling Regulates Tumor Phenotype and Mitotic Growth in Malignant Glioma.Cancer Cell.2016;29(5):669-83.

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