冠狀病毒如何利用宿主細(xì)胞資源，在感染后期大規(guī)?！吧a(chǎn)”子代病毒顆粒，是其生命周期中尚未完全闡明的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，冠狀病毒的組裝主要發(fā)生在感染早期的 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間區(qū)室（ERGIC）和高爾基體膜附近 。然而，在感染后期，當(dāng)宿主細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)發(fā)生劇烈重組、傳統(tǒng)細(xì)胞器結(jié)構(gòu)難以辨識(shí)時(shí)，病毒又如何高效地完成組裝？這個(gè)“病毒工廠(chǎng)”的真面目一直籠罩在迷霧之中。

近日，廣州實(shí)驗(yàn)室徐濤院士 /李總紅，與中科院生物物理所紀(jì)偉、薛艷紅團(tuán)隊(duì)在前期發(fā)現(xiàn)宿主蛋白HGS是泛冠狀病毒組裝關(guān)鍵因子的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步在 Science Bulletin 雜志上發(fā)表了題為

HGS+ enlarged vesicular compartments serve as the sites for coronavirus assembly at later infection stage

此前，徐濤/李總紅團(tuán)隊(duì)已通過(guò)全基因組篩選發(fā)現(xiàn) 宿主蛋白HGS是泛冠狀病毒組裝的關(guān)鍵因子 ，并基于其與病毒M蛋白的互作開(kāi)發(fā)了潛在廣譜抗病毒藥物 RTB （J Clin Invest, 2025）。本項(xiàng)研究則更進(jìn)一步，深入探究了HGS發(fā)揮功能的具體細(xì)胞結(jié)構(gòu)與機(jī)制。

研究人員首先觀察到，在多種冠狀病毒（包括MHV、SARS-CoV-2、HCoV-229E等）感染的后期，細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量 HGS陽(yáng)性的增大囊泡 ，且病毒的結(jié)構(gòu)蛋白（如核衣殼蛋白N、刺突蛋白S、膜蛋白M）會(huì)募集至這些囊泡中，提示它們可能是潛在的病毒組裝位點(diǎn)。

為直接驗(yàn)證這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了多種前沿成像技術(shù)。 為了獲得動(dòng)態(tài)證據(jù)，研究人員進(jìn)行了 超分辨活細(xì)胞成像 ，直觀捕捉到病毒結(jié)構(gòu)蛋白M和N被實(shí)時(shí)招募到HGS形成的囊泡上的過(guò)程。 通過(guò) APEX2標(biāo)記電鏡 與 免疫電鏡 ，他們直觀地在HGS陽(yáng)性囊泡的腔內(nèi)觀察到了 組裝完成的病毒顆粒 。更令人信服的證據(jù)來(lái)自 冷凍相關(guān)光鏡-電鏡聯(lián)用技術(shù) ，該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了在接近天然狀態(tài)下對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的觀測(cè)。 三維斷層成像清晰地顯示 ，在HGS形成的囊泡內(nèi)，不僅存在大量病毒顆粒，甚至能清晰看到 正在組裝過(guò)程中的病毒前體 以及結(jié)構(gòu)化的核 糖核蛋白復(fù)合物，直接證實(shí)了這些囊泡是活躍的病毒“組裝工廠(chǎng)”。

為了從全景視角揭示病毒感染后期細(xì)胞的整體變化，研究團(tuán)隊(duì)采用了 聚焦離子束-掃描電鏡 對(duì)整個(gè)感染細(xì)胞進(jìn)行三維重構(gòu)。分析發(fā)現(xiàn)，在野生型細(xì)胞中，存在兩種特征性的病毒組裝結(jié)構(gòu)： 纏結(jié)型囊泡區(qū)室與分離型囊泡區(qū)室 。而在HGS敲除的細(xì)胞中，這兩種結(jié)構(gòu)幾乎完全消失，僅能在核周區(qū)域觀察到極少量病毒顆粒，且其數(shù)量與體積均顯著降低。這證明 HGS對(duì)于形成專(zhuān)門(mén)的病毒組裝區(qū)室不可或缺 。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，冠狀病毒感染可誘導(dǎo)HGS與 高爾基體及內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)的蛋白 發(fā)生互作與共定位，驅(qū)動(dòng)形成一個(gè) 新型的混合細(xì)胞器 。這解釋了病毒如何“劫持”并重塑宿主內(nèi)膜系統(tǒng)，以創(chuàng)建利于自身大規(guī)模組裝的微環(huán)境。

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究者提出一個(gè)整合模型：在感染早期，冠狀病毒利用ERGIC/高爾基體進(jìn)行初步組裝；隨著感染進(jìn)程，病毒通過(guò) HGS募集病毒結(jié)構(gòu)蛋白（尤其是M蛋白）至其誘導(dǎo)形成的特異性增大囊泡中 ，以此作為后期高效組裝的核心平臺(tái)；組裝完成的病毒顆粒最終可能借助 溶酶體分泌途徑 釋放至細(xì)胞外。

該研究系統(tǒng)闡明了冠狀病毒在感染后期完成高效組裝的細(xì)胞結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與關(guān)鍵宿主因子， 也將HGS從一個(gè)關(guān)鍵的宿主因子提升為 新型病毒誘導(dǎo)細(xì)胞器的組織核心 。 這一發(fā)現(xiàn)深化了對(duì)冠狀病毒完整生命周期的理解，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)以HGS或該特定組裝區(qū)室為靶點(diǎn)的、具有獨(dú)特作用機(jī)制的廣譜抗冠狀病毒策略提供了重要的理論依據(jù)。

廣州實(shí)驗(yàn)室龍徐兵博士、田步云博士和博士生陳榕榕為本文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S209592732600157X

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